Determination of therapeutic potential of luteolin for acute lymphoblastic leukemia cells

Abstract

Akut lenfobalstik Lösemi (ALL) kemik iliğinde ve periferal kanda erken evredeki gelişimi genetik/epigenetik faktörlerle inhibe olmuş ve olgunlaşmamış lenfoblasthücrelerinin artışı ile karakterize malign bir hematolojik kanserdir. ALL'de karşımıza çıkan yaygın genetik anomalilerden biriPhiladelphia kromozomu olarak adlandırılan BCR/ABL translokasyonudur. BCR/ABL aşırı tirozinkinaz anlatımına sahip olup, kanserli hücrelerde hücre çoğalması, anti-apoptoz, metastaz ve ilaç dirençliliğiyleilişkili birçok yolağı aktive etmektedir. Günümüzde klasik kemoterapiye ek olarak BCR/ABL'i hedef alan, BCR/ABL'intirozinkinaz aktivitesini bastırmak veya inhibe etmek üzere tirozinkinaz inhibitörleri kullanılmaktadır. Yine de Ph kromozomu taşımayan ALL hastaları ile kıyaslandığında Ph kromozomu pozitif ALL hastalarında tam remisyon sağlanamamaktadır. Bu nedenle tedaviye yönelik yeni stratejilerin geliştirilmesi oldukça önem arz etmektedir. Yapılan birçok in vitro ve in vivoçalışmadabir flavonoid olan luteolinin meme, akciğer, kolon gibi birçok farklı kanser türlerinde anti- kanser ve anti-tümör etkiye sahip olduğu gösterilmiş olup ALL üzerindeki etkisi gösterilmemiştir. Bu çalışmada, luteolininzamana ve doza bağımlı sitotoksik, apoptotik ve sitostatik etkileri Ph kromozomu pozitif ALL hücreleriiçinterapötikpotansiyeli ilk defa belirlenmiş olup, luteolinin hücre büyümesi ve çoğalması üzerine etkisi iki farklı sağlıklı hücre hatlarında da gösterilmiştir.Bunun yanı sıraluteolininhücre çoğalması, apoptoz, ilaç dirençliliği, yaşlanma gibi birçok metabolizmada rol alan biyoaktifsfingolipid genleri üzerine etkisi de Ph pozitif ALL hücrelerinde ilk defa çalışmamızla gösterilmiştir. Sonuç olarak, elde edilen bulgular luteolininPh pozitif ALL hücreleri üzerinde sitotoksik, apoptotik ve sitostatik etkileri olduğunu, bununla birlikte luteolinin bu terapötik potansiyeldebiyoaktifsphingolipid genlerini de regüle ettiğini gösterilmiştir.

Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is a hematologic malignancy characterized by increased level of immature lymphoblasts in bone marrow and peripheral blood. The developments of lymphoblasts are genetically/epigenetically inhibited. One of the most common genetic abnormalities in ALL is BCR/ABL translocation which regulates the several pathways related to proliferation, anti-apoptotic and drug resistance through its aberrant tyrosine kinase activity. Although the current treatment strategies include targeting BCR/ABL via tyrosine kinase inhibitors; complete remission, overall survival and mortality of Ph+ ALL patients are still worse as compared to Ph- ALL patients. Therefore, new strategies combined with current treatments are needed for Ph+ ALL patients who are qualified as high risk group of ALL. Different studies showed thatluteolin has anti-cancer and anti-tumor effects on wide range cancer types including breast, colon, lung cancer except ALL in both in vitro and in vivo. In this study, the dose and time dependent cytotoxic, apoptotic and cytostatic effects of luteolin on Philadelphia chromosome +ALL cells were determined for the first time. Besides, the effect of luteolin on cell growth and proliferation of two different healthy cell lines was shown. Moreover, the effect of luteolin on bioactive sphingolipids genes which regulate the several pathways including cell proliferation, apoptosis, drug resistance and senescence in cell was determined in Ph positive ALL cells for the first time. As a consequence, luteolin has cytotoxic, apoptotic and cytostatic effects on Ph positive ALL cells and bioactive sphingolipids genes are regulated in this therapeutic potential by luteolin.