Potent inhibitors designed for methionine aminopeptidase II using pharmocophore modeling

Abstract

Metaloenzimlerden Metiyonin Aminopeptidazlar (MetAP2), yeni sentezlenmiş polipep-titlerin başından metionin amino asidini kesmekle sorumludur. MetAP2'nin seçimli olarak engellenmesi damar oluşumunu baskıladığını, katı tümörlerde tümör boyunu ve metastazı sınırlandırdığı gösterilmiştir. Romatizma, kanser v.b. gibi tedavisi zor hastalıklarla direkt ilgili olduğu bulunmuştur. Araştırmacılar uzun süredir bu enzimi inhibe eden ilaçlar üzerine çalışmaktadır. Fumagillin MetAP2'nin doğal geri dönüşümsüz inhibitörüdür. Fumagillin ve yarı sentetik analogları potansiyelilaç olarak umut vaat etmelerine karşı farmakokinetik ve nörotoksik özelliklerinden dolayı FDA'dan klinik deneyler için izin alamamıştır. Bu çalışmada, Zinc15 ve Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI) veri bankalarından MatAP2'nin potansiyel ve tok- sik olmayan inhibitörleri in silico tarama, ligand ve yapı bazlı farmakofor modelleme yöntemleri ile elde edilmiştir. PyRx ve Doklama işlemleri ile uygulanarak aralarından daha isabetli ilaç adayları seçilmiştir.Discovery Studio (2016)'nın ADMET protokolü adayların farmakokinetik özelliklerini tespiti için kullanılmıştır. Bulunan bu adaylar MetAP2 enzimine potansiyel inhibitör olabilecekleri ve farmkokinetik özelliklerinin Fumagillian'dan daha iyi oldukları bulunmuştur. Bulunan bu moleküller biyolojik testler için ve tedavisi zor kanser ve bu gibi hastalıklara karşı çok iyi potansiyel ilaç adayları olacağı görüşüne varılmıştır.

Methionine Aminopeptidase (Metap2) is a metalloenzyme that is responsible of removing of the N-terminal of newly synthesized protein. The inhibition of the enzyme was found to be crucial in diminishing tumor's nourishment, growth, and metastasis. It is directly related to incurable diseases such as Cancer, Rheumatoid Arthritis, etc.Over the year, different compounds were developed to inhibit that enzyme. Fumagillin, a natural irreversible inhibitor of MetAP2 and its derivatives, has been showing great potential therapy, however, their toxicity and poor pharmacokinetic characteristics have forbidden them from passing clinical trial and FDA approval. In thisresearch, an in-silico approach was conducted to obtain a compound that is capable of inhibiting the enzyme with non-toxic properties. Two different approaches were conducted using a pharmacophore modeling; Ligand-Based, and Structure-Based. The Zinc15 and National Institute of Cancer Data (NCI) Databases was screened to obtain diversity of pre-synthesized compound. Followed by Molecular Docking filtration process using PyRx, and Autodock4. Followed by Discovery Studios protocol called ADMET prediction to signify the ability of these compound to pass the bloodbarriers and demonstrate batter pharmacokinetics properties than the Fumagillian. These compounds will serve, as Great Drug Candidate for the biological test in our continuous war against cancer and others Incurable disease.