Pharmacophore modeling and structure-activity relationships of thiosemicarbazones and thiosemicarbazides for the inhibition of cellular protein and dna syntheses

Abstract

Herpes simplex virüsün inhibitörü olan 57 tane thiosemikarbazon ve thiosemikarbazid türevinin hücresel protein ve DNA sentezi üzerindeki yapı-aktivite ilişkisi elektron-konformasyonel yöntemle incelendi. Bir bileşiğin hücre büyümesi üzerindeki etkisi kemoterapide kullanılmadan önce bilinmelidir. Bu çalışmanın sonuçları protein ve DNA sentezi üzerinde daha az yan etkiye sahip, toksik olmayan yeni antiviral ilaçların tasarımında yol gösterici öneme sahiptir. Bu çalışmada her molekül geometrik ve elektronik yapı parametreleriyle oluşturulmuş bir matrisle temsil edilmiştir. Protein ve DNA sentezini inhibe eden bileşiklerde olup diğerlerinde bulunmayan bir alt matris herbir parameter için verilen esneklik sınırları içinde tespit edilmiştir. Hücresel protein ve DNA sentezini engellemeden sorumlu bu alt matrise karşılık gelen moleküler fragman birbiri ile doğrudan kimyasal bağa sahip olmayan üç yükten oluşmaktadır. Bu çalışmada inhibitör etkisinin büyüklüğünü moleküler karakteristikler cinsinden veren ayrıca bir denklem elde edilmiş ve bu denklemin yeni bileşikler için geçerliliği test edilmiştir.Anahtar Kelimeler: İlaç Tasarımı; Elektron-Konformasyonel Method; İnhibitör Etkisi; Farmakofor; Yapı-Aktivite İlişkisi.

Structure-activity relationships (SAR) of 57 thiosemicarbazone and thiosemicarbazide derivatives that are effective inhibitors of herpes simplex virus (HSV) have been studied for their inhibitory effects on cellular protein and DNA syntheses by electron-conformational method. The effect of a compound on cellular growth needs to be known before its usage in chemotherapy. Therefore, this study allows designing new nontoxic antiviral drugs with reduced side effects on protein and DNA syntheses. Each molecule of this study was represented by a matrix formed by its computed geometrical and electron structural parameters. A submatrix that is common (absent) in all inhibitory (noninhibitory) compounds of protein and DNA syntheses within some certain tolerances has been revealed. The molecular fragment associated to the revealed submatrix is formed by three charges located at some definite distances, and considered responsible for the inhibition of cellular protein and DNA syntheses. A quantitative SAR equation that can be used in predicting the extent of the inhibitory effect has been also introduced and validated.Keywords: Drug design; Electron-conformational method (ECM); Inhibitory activity; Pharmacophore; SAR