Laboratuvar yöntemlerinin karşılaştırılmasında bootstrap yöntemine dayalı regresyon yaklaşımları

Abstract

Özet LABORATUVAR YÖNTEMLERİNİN KARŞILAŞTIRILMASINDA BOOTSTRAP YÖNTEMİNE DAYALI REGRESYON YAKLAŞIMLARI Giriş: In vitro tanı şirketlerinde üretilen aday analitik yöntemlerin ölçümleri sıklıkla kabul görmüş referans yöntemlerin ölçümleri ile karşılaştırılmaktadır. Bu karşılaştırmalarda doğrusal regresyon modellerinden yararlanılmaktadır. Bu regresyon modelleri ile elde edilen katsayı kestirimlerinin güven aralıkları incelenerek yöntemler arasında sistematik bir hatanın olup olmadığı belirlenebilmektedir. Literatürdeki diğer çalışmalarda yaygın kullanımı olan bootstrap güven aralıklarının yöntem karşılaştırma çalışmalarındaki kullanımı sınırlıdır. Ayrıca, yöntem karşılaştırma çalışmalarında uygun regresyon yöntemini belirlemeye yönelik çalışmalar gerçekleştirilmiş olsa da, çalışmaların bulguları birbirini tamamıyla desteklememektedir. Amaç: Bu tez çalışmasının amacı ölçüm hatalarının sabit varyanslı olduğu durumlara yönelik kapsamlı bir benzetim gerçekleştirerek farklı senaryolarda, regresyon yöntemleri ve güven aralığı yaklaşımlarının performanslarının değerlendirilmesidir. Özellikle, farklı bootstrap güven aralığı yaklaşımlarının yöntem karşılaştırma çalışmalarındaki performansının araştırılması ve araştırmacılara yön gösterici bulguların elde edilmesi hedeflenmiştir. Yöntem: Öncelikle yedi çalışmaya ilişkin otuz gerçek veride regresyon yöntemlerinin ve güven aralığı yaklaşımlarının uyumları araştırılmıştır. Bu amaçla En Küçük Kareler (EKK), Deming (DR) ve Passing-Bablok (PB) regresyon yöntemleri ile analitik, jackknife, bootstrap yüzdelik, bootstrap student, bootstrap Bca ve bootstrap t güven aralığı yaklaşımları kullanılmıştır. Gerçek verilerden elde edilen bulgulara dayanarak kapsamlı bir benzetim düzenlenmiştir. Farklı dağılım aralığı,örneklem büyüklüğü, ölçüm dağılımı, analitik standart sapma oranı,ölçümsel hata oranının bilinip bilinmemesi, etkili gözlemin olupolmaması, sabit ve oransal hatanın varlığına ilişkin tüm olasıkombinasyonları içeren benzetim düzenlerinde regresyon yöntemleri vegüven aralığı yaklaşımlarının performansları araştırılmış ve birbirleriylekarşılaştırılmıştır. Bu karşılaştırmalarda, yöntemlerin tip-I hata oranlarıve güçleri değerlendirme kriteri olarak belirlenmiştir. Bu amaçla, her birbenzetim 5,000 kez tekrarlanmıştır. Bootstrap sayısı 999 seçilmiştir.Bulgular: DR ve PB yöntemlerinin performansları, EKK yönteminekıyasla daha yüksek bulunmuştur. DR yöntemi için ölçüm hatasınınbilindiği, analitik standart sapma oranının 1 olduğu, dağılım aralığınıngeniş olduğu ve etkili gözlemlerin olmadığı durumlarda en iyi sonuçlarıverdiği gözlenmiştir. PB yöntemi için analitik standart sapma oranının1 olduğu durumlarda en iyi sonuçlar elde edilmiştir. DR yöntemi içinjackknife, bootstrap yüzdelik, bootstrap Bca ve bootstrap t güvenaralıkları kullanıldığında; PB yöntemi için bootstrap yüzdelik vebootstrap Bca güven aralıkları kullanıldığında yöntemlerin en iyiperformansa sahip olduğu gözlenmiştir.Sonuç: Yöntem karşılaştırma çalışmalarında EKK yöntemi tercihedilmemelidir. DR ve PB yöntemleri en iyi performansa sahip yöntemlerolsa da; ölçüm hatasının bilinmediği, dağılım aralığının dar olduğu,analitik standart sapma oranının 1 olmadığı ve etkili gözlemin olduğudurumlarda daha dikkatli davranılmalıdır. DR yöntemi ile jackknife vebootstrap, PB yöntemi ile bootstrap güven aralıklarının kullanımı ile eniyi sonuçlara ulaşılabilir. Özellikle gözlem sayısının az olduğudurumlarda bootstrap güven aralıklarının kullanımı önerilmektedir.Anahtar Kelimeler: Bootstrap, doğrusal regresyon, in vitro tanı,sistematik hata, yöntem karşılaştırma

Introduction: Measurements of candidate analytical methods produced invitro diagnostic companies are often compared with those of acceptedreference methods. Linear regression models are used in thesecomparisons. The presence of a systematic error among the methods canbe determined by examining the confidence intervals of the coefficientestimates obtained from these regression models. The use of bootstrapconfidence intervals, which are widely used in other studies in theliterature, in method comparison studies is limited. In addition, althoughstudies were conducted to determine the appropriate regression methodin method comparison studies, the findings of the studies did not fullysupport each other.Objective: The purpose of this thesis study is to perform a comprehensivesimulation and evaluate the performances of regression methods andconfidence interval approaches in different scenarios for situations wheremeasurement errors have constant variance. In particular, it was aimedto investigate the performance of different bootstrap confidence intervalapproaches in method comparison studies and to obtain guiding findingsfor researchers.Methods: Firstly, the agreement of regression methods and confidenceinterval approaches in thirty real data related to seven studies wereinvestigated. For this purpose, Ordinary Least Squares (OLS), Deming(DR) and Passing-Bablok (PB) regression methods and analytical,jackknife, bootstrap percentile, bootstrap student, bootstrap Bca andbootstrap t confidence interval approaches were used. A comprehensivesimulation is designed based on the findings from real data.The performances of the regression methods and confidence intervalapproaches are investigated and compared with each other in thevisimulation scenario including different measurement range, sample size,measurement distribution, analytical standard deviation ratio, whetheror not the measurement error rate is known, whether there is influentialobservation, and the existence of constant and proportional error.In these comparisons, the type-I error rates and power of the methodswere determined as the evaluation criteria. For this purpose, eachsimulation was repeated 5,000 times. The number of bootstrap is set as999.Results: The performances of DR and PB methods were found to behigher than the OLS method. It was observed that DR method performedthe best results when the measurement errors are known, the analyticalstandard deviation ratio is 1, the distribution range is wide and whenthere is no influential observations. PB method performed the bestresults when the analytical standard deviation ratio is 1. It was observedthat the methods had the best performance when jackknife, bootstrappercentile, bootstrap Bca and bootstrap t confidence intervals are usedwith DR method; bootstrap percentile and bootstrap Bca confidenceintervals were used with the PB method.Conclusion: OLS method should not be preferred in method comparisonstudies. Although DR and PB methods are the best performing methods;a special care should be taken when the measurement errors areunknown, the measurement range is narrow, the analytical standarddeviation ratio is not 1, and when there are influential observations. Thebest results can be achieved with the use of jackknife and bootstrapwith the DR method, and bootstrap confidence intervals with the PBmethod. It is recommended to use bootstrap confidence intervals,especially in cases where the sample size is low.Keywords: Bootstrap, in vitro diagnostics, linear regression, methodcomparison, systematic error