Selektif COX-2 inhibitörü 5, 5-dimethyl-3-(3-fluorophenyl)-4-(4-methylsulphonyl) phenyl-2(5H)-furanone`nın gebe sıçanlarda erken doğum ve miyad doğumda tokolitik etkisinin ve fetal ductus arteriosus üzerindeki kasıcı etkisinin diğer COX-2 inhibitörleri ile karşılaştırılması

Abstract

Erken doğumun % 20'sinde uterin enfeksiyon görülür ve intrauterin dokulardaprostaglandin (PG) ürünlerinin artması ile sonuçlanır. Siklooksijenaz (COX) inhibitörleri, esasolarak COX-1 inhibitörleri, erken doğum eyleminin tedavisi için kullanılmaktadır, fakat ciddifetal yan tesirlere neden olurlar. Bu çalışmanın amacı, LPS ile indüklenmiş erken ve miyaddoğum eylemindeki sıçanlardan izole edilen myometriyal şeritlerin KC1, oksitosin, PGE2 vePGF2ct ile stimüle edilmiş kontraksiyonlarının amplitüd ve frekansı üzerinde DFU nuntokolitik etkisini nimesulid ve indometasin ile karşılaştırmayı amaçladık. Ayrıca, fetal duktusarteriyosus (FDA) üzerinde DFU ve indometasin etkilerini de karşılaştırdık.Erken doğum (n=15) ve miyad doğum (n=15) eylemindeki Wistar albino sıçanlardanmyometriyal şeritler elde edildi ve izometrik gerilimleri kaydetmek için organ banyolarınaasıldı. İndüklenmiş myometriyal kasılmalar üzerinde DFU, nimesulid ve indometasininkümülatif konsantrasyonlarının etkileri ölçüldü, ve -log (10) EC50 ve maksimal inhibisyon (Ema/) değerleri karşılaştırıldı. Erken (n=25) ve miyad (n=25) dönemindeki sıçanların DFU(10, 100 mg/kg) ve indometasin (10, 100 mg/kg) verilmeden önce (kontrol) ve verildiktensonra pulmoner arter ve FDA iç çaplan binoküler mikroskop altında mikrometre kullanılarakölçüldü ve karşılaştırıldı.DFU, nimesulid ve indometasin; erken ve miyad doğum eylemindeki sıçanlardan izoleedilen ve KC1, oksitosin, PGE2 ve PGF2a ile indüklenen myometriyal kasılmalar üzerindeanlamlı inhibitor etkiler oluşturdu. Erken ve miyad doğum eylemindeki myometriyalşeritlerde indometasinin Emax değeri DFU ve nimesulid ile karşılaştırıldığında belirginderecede düşüktü (p<0.05), fakat -log (10) EC50 değerlerinde anlamlı bir değişiklik yoktu(p>0.05). Tüm dokularda DFU ve nimesulidin -log (10) .EC50 ve Emax değerleri arasındaanlamlı bir fark yoktu (p>0.05). Erken ve miyad doğum eylemindeki sıçanlardan izole edilenmyometriyal dokular arasında bu üç ilacın her birinin -log (10) EC50 ve Emax değerleri arasında da anlamlı bir fark yoktu (p>0.05). DFU (10 ve 100 mg/kg), indometasine (10 ve 100mg/kg) göre hem erken dönemde hem de miyad dönemde FDA'da daha az kasılmaya nedenoldu (p<0.05).Bu bulgular; selektif bir COX-2 inhibitörü olan DFU'nun erken ve miyad doğumdayeni bir tedavi yaklaşımı olarak kullanılabileceğini gösterir. Bununla birlikte FDA'dakikasılma açısından dikkatli olunmalıdır.

Uterine infection occurs in as much as 20 % of preterm delivery and results increasedprostaglandin (PG) productions in intrauterine tissues. Cyclo-oxygenase (COX) inhibitors, which are mainly COX-1 inhibitors, have been used for treatment of preterm labor but areassociated with significant adverse fetal effects. The aim of this study was to compare thetocolytic effects of DFU with indomethacin and nimesulide on the amplitude and frequency ofKC1, oxytocin, PGE2 and PGF2Q stimulated contractions of myometrial strips isolated fromrats in the lipopolysaccharide-induced preterm labour and term labour. We also compared theeffects of DFU and indomethacine on the fetal ductus arteriosus.Myometrial strips were obtained from preterm (n=15) and term (n=15) labor Wistaralbino rats and were mounted in organ baths for the recording of isometric tensions. The effects of cumulative concentrations of DFU, nimesulide and indomethacin on stimulatedmyometrial contractions were measured, and values for -log (10) EC50 and mean maximal inhibition (Emax) were compared. The inner diameters of pulmonary artery and ductusarteriosus before (control) and after administration of DFU (10, 100 mg/kg) and indomethacin(10, 100 mg/kg) in preterm (n=25) and near-term (n=25) rats were measured under binocularmicroscope with a micrometer and compared.DFU, nimes.ulide and indomethacin exerted significant inhibitor effects on KC1-, oxytocin-, PGE2- and PGF2a-stimulated contractions of myometrial strips isolated from rats inthe preterm and term labour. Emax value of indomethacin was markedly lower than in the DFU and nimesulide (P<0.05), with no change-log (10) EC50 values, in the preterm and term labour myometrial strips. There were no significant difference between -log (10) EC50 andEmax values of DFU and nimesulide in all tissues (P>0.05). There were no significant difference between -log (10) EC50 and Emax values of each one of this three agents between myometrial tissues isolated from rats in either preterm or term labour(P>0.05). Constrictionrates on fetal ductus arteriosus of DFU (10 or 100 mg/kg) were significantly lower than indomethacin (10, 100 mg/kg) in both preterm rats and near term rats (P<0.05).These data demonstrate that DFU, a specific COX-2 inhibitor, could be used as a new therapy for preterm and term labour. However, careful attention to constriction of the fetalductus arteriosus should be given.