Bipolar affektif bozukluğu olan hastalarda serotonin taşıyıcı gen polimorfizmi

Abstract

ÖZET Bipolar affektif bozukluk, depresyon ve maninin tekrarlayan epizodlarıyla karakterize sık görülen bir hastalıktır. Aile ve ikiz çalışmaları bipolar affektif bozuklukta güçlü genetik yatkınlığı göstermektedir. Ancak bu hastalığın etiyoloj isini aydınlatacak bir gen henüz bulunamamıştır. Bipolar affektif bozukluğu olan hastalarda yapılan çalışmalarda serotonin metabolizmasında anormallikler saptanmıştır. Serotonin geri alımından sorumlu serotonin taşıyıcı genine ait polimorfizmlerin çok sayıda nörolojik ve psikiyatrik hastalığın etiyoloj isinde yer alabileceği bildirilmektedir. Serotonin taşıyıcı gen bipolar affektif bozukluğun genetik geçişi için önemli bir aday gendir. Serotonin taşıyıcı gen, nöronlardan serotonin geri alımında önemli rol oynar. Serotonin taşıyıcı geni kromozom 17qll.l-ql2'ye haritalanmıştır ve iki temel polimorfızme sahiptir. Birincisi serotonin taşıyıcı geni inron 2'de bulunan 15-18 bp'lik bir bölgenin farklı sayılarda tekrar etmesine bağlı `değişken sayıda ardışık tekrar` (VNTR) polimorfızmi, diğeri promotor bölgede (5-HTTLPR) 20-22 bp'lik ikili tekrardan oluşan 44 bp'lik insersiyon/delesyon polimorfizmidir. Son zamanlarda otizm, anksiyete, bipolar affektif bozukluk, şizofreni gibi ruhsal rahatsızlıklarla ilişkili VNTR ve 5-HTTLPR polimorfızmi tanımlanmıştır. Bu çalışmada, serotonin taşıyıcı gene ait polimorfizmler ile bipolar affektif bozukluk arasında bir ilişki olup olmadığı araştırıldı. Çalışmaya 43 bipolar affektif bozukluk tanısı konmuş hasta ve 32 sağlıklı kontrol alınmıştır. Bipolar affektif bozukluk tanısı DSM-IV tanı kriterlerine göre konmuştur. 43 hasta ve 32 kontrol bireylerinden alman kanlardan tuz çöktürme yöntemine göre DNA'lar elde edildi. Serotonin taşıyıcı geni polimorfızm alelleri polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) yöntemiyle belirlendi. Serotonin taşıyıcı geni intron 2 VNTR polimorfızmine göre 12/12, 12/10, 10/10, 12/9 genotiplerinin hastalardaki dağılımı sırası ile %37.2, %53.5, %7.0, %2.3, kontrol bireylerinde ise; %46.9, %46.9, %6.2 olarak belirlendi. 5-HTTLPR polimorfızmine göre L/L, L/S, S/S ve XL/S genotiplerinin hastalardaki dağılımı sırası ile %32.6, %34.9, %30.2, %2.3, kontrol gruplarındaki dağılımı ise; %28.1, %50.0, %21.9 olarak saptandı. Serotonin taşıyıcı geni polimorfızmine ait ivgenotip dağılımı hasta ve kontrol bireyleri arasında kısmen farklılık göstermesine karşın, bu farklılığın istatistiksel olarak anlamlı olmadığı sonucuna varıldı. Bipolar affektif bozukluğun etiyolojisinde rol alabilecek çeşitle risk faktörleri ve genlerle beraber yapılacak bir çalışma ile anlamlı sonuçlar elde edilebilir. Ayrıca örnek sayısı artırılarak, serotonin taşıyıcı gen polimorfızmleri ile diğer nörotransmitter genlerine ait polimorfızmlerin birlikte bipolar affektif bozukluk üzerine etkileri araştırılmalıdır. Anahtar Sözcükler: Bipolar affektif bozukluk, serotonin taşıyıcı gen, genetik polimorfızm.

ABSTRACT Bipolar affective disorder, is a common disorder characterised by recurrent cyclic episodes of mania and depression. Family and twin studies strongly suggest a genetic predisposition to bipolar affective disorder, but no genes have yet been identified. Many studies of patients with affective disorders have found abnormalities in serotonin metobolism. It has been reported that the polymorphism of serotonin transporter genes responsible from re-uptake of serotonin may be part of etiologies of many neurological and psychiatric diseas. The serotonin transporter is an important candidate gene for the genetic transmission of bipolar affective disorder. The serotonin transporter gene plays an important role in the serotonin uptake in to neurons. Serotonin transporter gene has been mapped to the chromosome 17qll.l-ql2 and possesses two main polymorphisms. One of them is `variable number of tandem repeats` (VNTR) polymorphism which depends on variable number of repeats of the region with 15-18 bp where serotonin transporter gene is on intron 2. The other one is at the promotor region (5-HTTLPR) where insertion/deletion polymorphism with 44 bp takes place with twice the 20-22 bp repeats. Recently, several polymorphism including a variable number tandem repeat in the second intron and 5-HTTLPR polymorphism were identified and reported mental illnesses, including major depression, bipolar affective disorder, anxiety- related traits autism and schizophrenia. In this study, existence of a possible relation between serotonin transporter polymorphism and the occurrence of bipolar affective disorder was investigated. We studied the gene in 75 subjects of whom 43 were unrelated and strictly met DSM-IV criteria for bipolar affective disorder and 32 were healthy and unrelated controls. Blood samples were collected from 43 patients and 32 healthy volunteers (control group) and their DNAs were isolated following the precipitation in the presence of salts. Serotonin transporter gene alleles were determined using polymerase chain VIreaction (PCR) method. Based on the intron 2 VNTR polymorphism of serotonin transporter gene, the distribution of 12/12, 12/10, 10/10 and 12/9 genotypes were found as, %37.2, %53.5, %7.0 and %2.3 in patients whereas this genotype distribution in control group was %46.9, %46.9 and %6.2 respectively. According to 5-HTTLPR polymorphism the distribution of L/L, L/S, S/S and XL/S genotypes were found as %32.6, %34.9, %30.2 and %2.3 in patients whereas this genotype distribution in control group was %28.1, %50.0 and %21.9 respectively. Despite the fact that the genotype distribution of serotonin transporter gene polymorphism in patients and control group seemed to be different from each other, this difference was not found to be statistically significant. In conclusion, a genetic study involving various risk factor and genes playing important role in the etiology of bipolar affective disorder may lead to statistically significant data. Furthermore, the synergistic effect of serotonin transporter porlymorphism and the polymorphism of other neurotransmitter genes must be investigated increasing the number of the samples. Keywords: Bipolar affective disorder, serotonin transporter gene, genetic polymorphism. VII