Bazı peptid ligandlarının moleküler dinamik simülasyon yöntemi ile incelenmesi.

Abstract

Proteinlerin ikincil yapılarının yanı sıra katlanma dinamikleri ve mekaniğini anlama, bilim dünyasında önemli problemlerden biri olmayı sürdürmektedir. Bilgisayar simülasyonları da bu problemi anlamada mikroskobik zaman ve uzunluk boyutuyla laboratuarın makroskobik dünyası arasında bir köprü gibi davranırlar. Moleküler Dinamik (MD) ise karmaşık makromoleküler sistemlerin dinamiği ve yapısına ışık tutmak için güçlü bir araçtır. Diğer taraftan, özellikle düşük sıcaklıklarda standart MD simülasyonlar ile çözünmüş peptid ya da proteinlerin konformasyon uzayını tam anlamıyla taramasını engelleyen yerel minimumlardan birine takılıp kalması söz konusudur. Bu problemin üstesinden gelmek için önerilen çözümlerden uygulaması en kolay ve zaman maliyeti en düşük olan ?Replica Exchange Molecular Dynamics (REMD)? simülasyon yöntemidir. Bu yöntemde, birçok farklı sıcaklıklardaki simülasyonlar birbirinden etkilenmeyecek biçimde paralel olarak çalıştırılır ve konfigürasyonlar arasında periyodik olarak değiş tokuş girişiminde bulunulur.Bu tez çalışmasında, Staphylococcal enterotoxin B'ye (SEB) bağlanma afinitesi gösteren ve deneysel olarak sentezlenmiş üç farklı peptidin ve bunların tekrarlı dizilimlerinin sulu ortam içindeki konformasyonel durumları hem MD hem de REMD simülasyonları tarafından örneklenmiştir. Simülasyonlar süresince peptidlerin sahip olduğu üç boyutlu konformasyonlarının ikincil yapı değişimleri zamanın fonksiyonu olarak elde edilmiştir. Bunun yanında ?Principal Component Analysis (PCA)? yöntemiyle, peptidlerinin ikincil yapılarının sıcaklıkla nasıl değiştiğini anlamak amacıyla her peptidin serbest enerji yüzeyleri (Free Energy Landscape, (FEL) ) belirlenmiştir. REMD analiz sonuçlarından ise tüm peptidler için hidrofobik, hidrofilik çözelti erişim yüzey alanları (SASA) ve yaptıkları hidrojen bağ sayıları hesaplanmıştır.MD ve REMD simülasyonlarından elde edilen bu bilgiler, peptid dizilimlerinin ağırlıklı ikincil yapılarının rastgele sarım, kıvrılma ve beta dönüşü formlarında olduğunu ve simülasyonun başlangıç yapısı ve sıcaklıkla bu ikincil yapıların değiştiğini ortaya koymuştur. Bunun yanında peptidlerin hidrofobik segmentlerinin kıvrılma ve beta dönüşü formlarını alma eğiliminde olduğu görülmüştür. Bulunan sonuçlar literatürdeki deneysel sonuçlarla karşılaştırılmış ve uyum içinde oldukları gözlenmiştir.

Understanding the dynamics and mechanism of protein folding as well secondary structure continues to be the central problems in bioscience. Computer simulations act as a bridge between microscopic length and time scales and the macroscopic world of the laboratory. Molecular dynamics simulations represent a powerfull tool to gain insight into the structure and dynamics of complex macromolecular systems. On the otherhand, with standard MD simulations at low temperatures, an explicitly solvated protein or peptide generally becomes trapped in any of many local energy minima, prohibiting a representative sampling of the entire range of conformations. Of a few suggested solutions, REMD is least time-consuming, easiest to implement, and theoretically sound. In this metod, a number of simulations are performed at different temperatures in parellel, and exchanges of configurations are tried periodically.In this thesis, the conformational states of three different peptide sequences that bind to Staphylococcal enterotoxin B (SEB) and of their repeating sequences were sampled by Molecular Dynamics (MD) and Replica-exchange molecular dynamic simulations (REMD) in explicit water. During simulations, changes in the secondary structure having peptides have been obtained. We have also obtained the free-energy landscapes (FEL) of each peptide by principal component analysis, to understand how the secondary structural properties change according to temperature. From the analysis of REMD results, we also calculated hydrophobic and hydrophilic solvent accessible surface areas (SASA) and the number of hydrogen bonds for all peptides.The information obtained MD and REMD simulations exhibit that the peptide sequences have mostly random coil, bend and turn structures and these structures change with temperature and the initial conditions of simulations. Addionally, it has been observed that the hydrophobic segments of the peptides tend to form bend or turn structures. The results obtained were compared with the experimental results in the literature and it has been seen these results are consistent with each other.