Genotype-phenotype correlation of idh mutations in glial tumors

Abstract

Glioma beyin tümörleri, merkezi sinir sistemi tümörlerinin en yaygın olanıdır. Bu tümörlerin tedavileri, cerrahi rezeksiyon, kemoterapi ve radyasyon gibi tedavi yöntemlerinin uygulanmasıyla yapılabilmektedir, fakat tedavi sonrası her zaman başarılı bir sonuç alınamamaktadır. Bu nedenle, bu tümörlerin sınıflandırılması tedavinin doğru ve etkili bir şekilde uygulanması açısından önem taşımaktadır. 2016 Dünya Sağlık Örgütü (WHO) sınıflaması ile IDH1 ve IDH2 mutasyonları, gliomalarda iyi prognoz etkilerinden dolayı önemli moleküler belirteçler olarak kullanılmaya başlanmıştır.Mutasyon içeren IDH1/2 enzimleri, yeni fonksiyon kazanarak aşırı miktarda 2HG onko metabolitin üretilmesine sebep olmaktadırlar ve bu metabolit çok önemli hücre mekanizmalarını kısmen inhibe ederek hücre içerisinde önemli değişiklikleri meydana getirmektedir. Bu değişiklikler, özellikle epigenetik ile ilgili olan değişiklikler, hücrenin proliferasyonunu, farklılaşmasını ve metabolizmasını etkilemektedir.IDH1 mutasyonlarının glial tümörlerindeki iyi prognoz etkisinin hala tam olarak açıklanamamış olması ve bu konuda yapılan önceki çalışmalarda bulunan sonuçların çelişkili olması bu çalışmayı yapmamız açısından teşvik edici olmuştur. Bu çalışmada, bu etkileri gözlemleyebilmek için IDH1 enzimindeki R132H, R132C, R132S ve R132L amino asit değişimleri kullanılarak hücre proliferasyonu ve migrasyonu üzerine çalışmalar yapılmıştır. Çalışmalarımız sonucunda, R132H amino asit değişimine sebep olan G395A mutasyonu haricinde diğer mutasyonların proliferasyonu azalttığı görülmesine rağmen, farklı hücre hattıyla tekrarlanan çalışmalarda sadece C394T mutasyonu bu etkisini göstermeye devam etmiştir. Diğer yandan bu mutasyonların hücre migrasyonu üzerine etkisi gözlemlenmemiştir.

Glioma brain tumors are the most common of the central nervous system tumors. Treatments of these tumors can be performed using treatments methods such as surgical resection, chemotherapy, and radiation, but no successful results can be always obtained after treatment. Therefore, the classification of these tumors is significant for the accurate and effective administration of the treatment. IDH1 and IDH2 mutations have been used as important molecular markers due to their good prognosis effects on gliomas with the 2016 World Health Organization (WHO) classification. The mutated IDH1/2 enzymes gain a neomorphic function, resulting in the overproduction of 2HG oncometabolite, which induces significant changes in the cell by partially inhibiting very essential cell mechanisms. These changes, especially epigenetic alterations, affect cell proliferation, differentiation, and metabolism.The fact that the good prognosis effect of the IDH1 mutations in glial tumors is still not fully explained and the results found in previous studies on this subject are conflicting, have encouraged us to do this study. In this study, for the observation of these effects, studies on cell proliferation and migration were performed by using R132H, R132C, R132S, and R132L amino acid changes in IDH1 enzyme. As a result of our studies, except for G395A mutation which caused R132H amino acid change, it was seen that while other mutations decreased cell proliferation, only C394T mutation continued to show this effect in repeated studies with the different cell line. On the other hand, no effect of these mutations on cell migration was observed.