Akciğer kanserlerinde, heterojenite, nöroendokrin ayrımlaşma, p53 proteini ve PCNA olumluluğunun tümör evresi ile ilişkisinin araştırılması (60 olgu)

Abstract

OZ ET ? Akciğer kanseri, gelişmiş ülkelerde kansere bağlı ölümlerin başında gelmektedir. Akciğer kanserleri 1982' de yeni şekli ile yayınlanan Dünya Sağlık örgütü sınıflamasına göre histopatolojik olarak 7 alt türe ( Skuamöz hücreli karsinom, adenokarsinom, büyük hücreli karsinom, bronşial bez karsinomu, karsinoid tümör, küçük hücreli karsinom ve adenoskuamöz karsinom) ayrılırlar. Klinisyenler sağaltım ve prognozdaki farklılık yüzünden, bronş karsinomlarını küçük hücreli karsinomlar (KHK) ve küçük hücreli olmayan karsinomlar (KHOK) olarak iki alt türe ayırmayı tercih etmektedirler. KHK ' larda sağaltım kemoterapi iken, KHOK ' larda tümör evresine göre, seçilen olgulara cerrahi sağaltım uygulanabilmektedir. Tümörler uluslararası TNM evrelendirme sistemine göre klinik olarak evrelendirilmektedir. Akciğer karsinomlarında ışık mikroskobu, elektron mikroskobik ya da immunhistokimyasal olarak ortaya konabilen ve çalışmalarda % 13-63 arasında değişen oranlarda saptanan heterojen histolojik yapının giderek sıklıkla gözlenmesi, akciğer karsinomlarının histogenezi ile ilgili görüşlerin değişmesine yol açmıştır. Akciğerin nöroendokrin (NE) tümörlerinin NE hücrelerden köken aldığı savına karşın, NE olmayan tümörlerde yapılan çalışmalarda gösterildiği gibi % 3-50 oranlarında NE özellikteki hücrelerin bulunuşu, nöroendokrin olan ve olmayan kanserlerin ortak bir stem hücreden geliştiği fikrini desteklemektedir. Heterojen ve NE ayrımlaşma gösteren tümörlerin biolojik davranışı konusunda yapılan çalışmalarda birbiri ile çelişen sonuçlar alınmıştır. Akciğer tümörlü hastalarının yaşam oranlarının tanı ve sağaltımdaki yeniliklere rağmen yıllar içinde önemli değişiklik göstermemesi, akciğer tümörlerinin karsinogenezisinin anlaşılması için yeni atılımlara sebep olmuştur. Bu konuda moleküler biyolojik düzeyde yapılan çalışmalarda karsinogenezisin genler tarafından kontrol edildiği saptanmıştır. Bir tümör süpresör geni olan p53 genindeki mutasyonlar, akciğer kanserlerinde en sık görülen genetik anormalliklerdir. Mutant p53 geninin kodladığı anormal nükleer protein immünohistokimyasal yöntemler ile saptanabilmektedir. Literatürde akciğer kanserlerinin tüm histolojik tiplerinde % 37 - 80 arasında immünohistokimyasal yöntemler ile de saptanabilen p53 mutasyonlarının olduğu bildirilmektedir. Mutasyonun hastalığın hangi evresinde ortaya çıktığı ve prognoz ve tümör çoğalma hızını nasıl etkilediği konusu açıklık kazanmamıştır. 34Akciğer tümörlerinde tümör biyolojisinin anlaşılması amacıyla hücre kinetik çalışmaları son yıllarda önem kazanmıştır. Bu amaçla immunohistokimyasal yöntem ile hücre siklusu belirleyicileri kullanılmaktadır. Bunlardan biri anti - PCNA antikorudur. Akciğer kanserlerinde immunohistokimyasal yöntemler ile yüksek oranda PCNA olumluluğu saptanmaktadır. Ancak PCNA olumluluğu ile evre ve prognoz arasındaki ilişki belirli değildir. Bu çalışmada amaç, 60 bronş karsinomu olgusunda akciğer tümörlerinin biyolojik davranışlarında etkileri tartışmalı olan heterojenite, NE ayrımlaşma, p53 ve PCNA aktivitelerinin birbirleri ve tümör evreleri ile ilişkilerini araştırmaktır. Bu amaçla 60 olguya NE ayrımlaşmayı belirlemek için NSE, kromogranin A, kalsitonin ve serotonin NE belirleyicileri ; p53 mutasyonlarını saptamak amacı ile p53 antikoru ; tümör çoğalma aktivitesini belirlemek için ise PCNA antikoru immunohistokimyasal yöntem ile uygulanmıştır. Sonuçta KHOK' larda % 12.28 oranda, 3 KHK' nin ise 1'inde heterojen görüntü saptanmış, heterojen olan ve olmayan tümörler arasında evre, tümör çoğalma hızı ve p53 olumluluğu açısından istatistiksel olarak anlamlı fark görülmemiştir. 57 KHOK olgusunun % 5.26 ' sında ( 3 olgu ) iki NE belirleyici ile % 42. 1 1 ' inde ise ( 24 olgu ) bir NE belirleyici ile olumlu boyanma saptanmıştır. 30 olgu ise NE belirleyiciler ile olumlu boyanma göstermemiştir. Bir ya da iki NE belirleyici ile olumlu boyanan olgular ile olumsuz boyanan olgular arasında evre, tümör çoğalma hızı ve p53 olumluluğu açısından anlamlı farklılık saptanmamıştır. Olgularımızda p53 ile olumlu boyanan KHOK ' ların oranı %70.91 'dir. P53 ifadesi ile evre ve PCNA ifadesi arasında istatistiksel anlamlı ilişki saptanmamıştır. Değerlendirilebilen tüm KHOK olguları PCNA ile olumlu boyanmıştır. PCNA ortalama indeksi bu olgular için % 61. 65' dir. PCNA ifadesi ile olguların tanıları ve evreleri arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptanmamıştır. Çalışmamızda NE ayrımlaşma ve heterojen histolojik yapı gösteren ve göstermeyen KHOK* lerin evre, hücre kinetiği ve tümör onkogenezisi yönünden farklılık göstermediği görülmüş, baskın histolojik özelliğin prognozu belirlediği sonucuna ulaşılmıştır. Buna rağmen prognostik önemi tartışmalı olan bu özelliklerin bazı çalışmacıların önerdiği gibi raporda belirtilmesi, ileride prognoz verilerini de içeren geniş serilerde yapılacak çalışmalara ışık tutacaktır. 35