Postmenapozal transdermal östrojen replasman tedavilerinin serum nitrik oksit, HDL subfraksiyonları ve apolipoprotein Al ve apolipoprotein B düzeylerine etkisi

Abstract

VII-ÖZET Kardiovasküler risk, kadınlarda erkeklerden, premenopozal kadınlarda postmenopozal kadınlardan daha düşüktür. Bu fark seks hormonlarının, özellikle östrojenin kardioprotektif etkisine bağlı olabilir. Ancak, bu etkinin sadece kısıtlı bir kısmı östrojenin indüklediği metabolik değişikliklerle ilişkilidir. Östrojenin olası kardioprotektif etki mekanizmaları aşağıdaki şekilde sıralanabilir; 1) Plazma lipid profilinde değişikliklere neden olur, 2) Nitrik Oksit Sentaz (NOS) enziminde up-regülasyona neden olarak Nitrik Oksit (NO) salınımını arttırır. Endotelden salgılanan NO, önemli bir anti-aterojenik maddedir. Endotel ilişkili vazodilatörlerin, örneğin asetilkolin ve bradikininin vasküler relaksasyon yapıcı etkilerine öncülük ettiği düşünülmektedir (14). Günümüzde NO yolağını östrojenlere ilişkilendiren bir düşünce hakimdir. Östrojenin ateroskleroz gelişimini geciktirdiği bilinmektedir. Östrojenin kardioprotektif etkisinin sadece %20-50'si lipid profilinde meydana getirdiği değişikliklere bağlanabilmektedir (45). Östrojenin damar düz kası üzerine direkt etkisinin kardioprotektif etkisine önemli katkısı olduğuna inanılmaktadır. Bir çok çalışma östrojenin vasküler endotelden nitrik oksit salınımını arttırdığı hipotezini desteklemektedir (46-54). Bir çok epidemiyolojik çalışmada, koroner kalp hastalıklarının (KKH) serum lipidleri, lipoproteinleri ve apolipoproteinleri ile ilişkili olduğu bildirilmiştir (4-6). Özellikle ateroskleroz gelişiminin yüksek kan LDL ve düşük kan HDL düzeyleri ile ilişkili olduğu birçok araştırmacı tarafından deneysel çalışmalarla gösterilmiştir (5-7). Ayrıca apoprotein Al (Apo Al) ve apoprotein B (Apo B)'nin KKH gelişimindeki rolünü belirlemek üzere yapılan çalışmalarda, anjiografık olarak KKH tanısı konmuş hastalarda, KKH olmayan semptomatik hastalara göre Apo B'nin daha yüksek ve Apo Al'in ise daha düşük olduğu bildirilmiştir (5,8,9). İleri ayırıcı çalışmalar, KKH tanısında apoproteinlerin yerinin lipidlerden ve lipoprotein kolesterollerden daha önemli olduğunu vurgulamıştır. Apo B'nin yükselmiş konsantrasyonlarının diffüz koroner ateromatözün genç yaşta oluşması üzerine etkili olduğu bildirilmiştir (10). Diğer yandan KKH olan kadın ve erkeklerde HDL kolesterol düzeyleri azalmıştır. Yapılan bir çok çalışmada 51düşük HDL kolesterol düzeylerinin gerçekte HDL2 subfraksiyonlarındaki düşmeden kaynaklandığı ve aterosklerozdan korunmada majör rolü HDL2 subfraksiyonunun oynadığı bildirilmiştir (5,8,1 1,12). Diğer bazı araştırmacılar ise KKH'ında hem HDL2 hem de HDL3 fraksiyonlarında azalma olduğunu savunmaktadırlar (13). Çalışmamız Şubat 1998 ve Şubat 1999 tarihleri arasında Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi (DEÜTF) Kadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı Menopoz polikliniğine başvuran olgular ile gerçekleştirildi. Çalışma randomize ve plasebo kontrollü olarak düzenlenmiştir. Bu çalışmada postmenopozal hastalarda farklı transdermal östrojen replasman tedavi (TERT) formlarının, serum nitrik oksit (NO), total kolesterol (TK), trigliserid (TG), LDL-kolesterol (LDL), HDL-kolesterol (HDL), HDL-kolesterol subfraksiyonları (HDL2 ve HDL3), Apolipoprotein Al (Apo Al), Apolipoprotein B (Apo B) düzeylerine olan etkileri araştırılmış ve kontrol grubu ile karşılaştırılmıştır. Sonuç olarak; matriks tipi taşıyıcı sistemi mevcut transdermal ERT uyguladığımız grupta (Grup I), gerek akut, gerekse kronik dönemde oluşan yüksek serum E2 düzeylerine bağlı olarak, serum NO düzeylerinde akut artış meydana geldi ve bu artış kronik dönemde de devam etti. Böylece östrojenin NO aracılı kardioprotektif etkisinin akut endotelyal bir yanıt olmasının yanısıra kronik dönemde de devam ettiği gösterilmiş oldu. Bu tedavi grubunda kronik dönemde, kardioprotektif lipidler olarak bilinen serum Apo Al, HDL, ve HDL2 düzeylerinde belirgin artış saptandı. 3. ay sonunda serum E2 düzeyleriyle, serum Apo Al ve HDL2 seviyelerinde meydana gelen artış yüzdeleri arasında korelasyon saptanmadı. Tedavi sonrası serum HDL3 seviyelerinde değişiklik izlenmedi. Böylece HDL'nin majör antiaterojenik kompanentinin HDL2 olduğu yönündeki çalışmaları destekleyen bir sonuca ulaşıldı. Serum TG seviyelerinde saptadığımız anlamlı azalma, transdermal tedavinin, hipertrigliseridemili hastalarda tercih edilmesi gereğini bir kez daha desteklemiştir. Tedavi sonrası serum TG seviyelerindeki azalma yüzdeleri ile serum E2 düzeyleri arasında da korelasyon saptanmadı. 3 aylık tedavi sürecinde, aterojenik lipidler olarak bilinen TK, LDL ve Apo B düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmadı. 52Rezervuar tipte taşıyıcı sistemi mevcut transdermal ERT uyguladığımız grupta (Grup II), ise akut dönemde NO düzeylerinde meydana gelen anlamlı artış kronik dönemde gözlenmedi. Serum HDL ve HDL2 düzeylerinde anlamlı artış saptandı. Serum HDL2 düzeylerindeki artış yüzdeleri ile serum E2 düzeyleri arasında korelasyon saptanmadı. Serum Apo Al düzeylerinde anlamlı olmayan bir artış görülmesi, kontrol grubunda meydana gelen anlamlı azalma ile birlikte değerlendirildiğinde, olumlu bir sonuç olarak değerlendirildi. Serum HDL3 düzeylerinde 3. ayın sonunda fark bulunmadı. Serum TG seviyelerinde anlamlı azalma saptandı. Serum TG seviyelerindeki azalma yüzdeleri ile serum E2 düzeyleri arasında korelasyon saptanmadı. Serum TK, LDL ve Apo B düzeylerinde ise değişiklik izlenmedi. Akut ve kronik dönemde, matriks tipi taşıyıcı sistemle kıyaslandığında, reservuar tipte taşıyıcı sistem ile daha düşük serum E2 düzeyleri elde edildi. Serum E2 düzeylerindeki bu farklılık, gerek akut gerekse kronik dönemde, her iki grupta NO düzeylerinde anlamlı fark meydana getirmedi. Bu sonuç östrojenin endotelyal hücrelerde reseptör aracılı bir mekanizma ile NO sentezini uyardığını desteklemektedir. NO salınımmı uyarıcı kritik seviyenin üzerindeki serum E2 düzeyleri, daha fazla NO düzeyleri sağlamamaktadır. Ayrıca, serum östrojen düzeyleri ile yanıt olarak meydana gelen serum NO düzeylerindeki artış arasında da korelasyon saptamadık. Vurgulanması gereken bir diğer nokta ise, reservuar tipte taşıyıcı sistem ile karşılaştırıldığında, matriks tipi taşıyıcı sistem kullanıldığında, daha yüksek serum 3. ay ortalama serum E2 düzeylerinin, daha yüksek serum Apo Al ve HDL2 ve daha düşük TG düzeyleriyle birlikte olduğudur. Bu değişimler kardioprotektif etki açısından olumlu değişimler olduğundan matriks tip TTS kullanımının rezervuar tip TTS kullanımına göre daha avantajlı olabileceği söylenebilir. Kontrol grubunda, kardioprotektif etkili olduğu düşünülen parametrelerden hiçbirisinde anlamlı değişiklik saptanmamış olması, transdermal ERT'nin uygulama formundan bağımsız olarak, kardiovaskuler koruyucu etkiye sahip olduğunu gösterdi. Transdermal ERT'nin LDL, Apo B ve TK gibi aterojenik lipidlere olan etkisinin değerlendirilmesi için daha uzun süreli tedavi uygulamasına ihtiyaç olabileceğini düşünüyoruz. 53