İzole tavşan kalbinde midazolamın oluşturduğu kardiyak depresan etkide nitrik oksidin rolü

Abstract

VI. ÖZET Midazolamın anestezi indüksiyonu veya sedasyon amacıyla intravenöz yolla uygulandığında hemodinamik değişikliklere neden olduğu bilinmektedir (53). Çalışmamızda, midazolamın kalbin kasılma gücü, atım hızı ve koroner akım üzerinde oluşturduğu direkt etkileri ve bu etkiler üzerinde nitrik oksidin (NO) rolünü izole tavşan kalp modelinde araştırdık. İzole tavşan kalpleri Langendorff metoduna uygun olarak sabit basınçla perfüze edildiler. Deneysel koşullarda stabilizasyon sağlandıktan sonra kalpler üç gruba ayrıldı. Birinci grup 50 j^M midazolam, ikinci grup 30 jjJM nitrik oksid sentaz (NOS) inhibitörü L-NAME'in 20 dakikalık infüzyonundan sonra 50 jxM midazolam, üçüncü grup ise 3 mM L-arjinin'in (NO donörü) 10 dakikalık infüzyonundan sonra 50 jdVI midazolam ile perfüze edildi. Sol ventrikül basıncı (SVB) ve kalp atım hızı (KAH) bir basınç transdüseri aracılığı ile kaydedildi. Koroner akım (KA) toplanan perfüzatın miktarından hesaplandı. Veriler ortalama ± standart hata ortalaması olarak gösterildi. Bulguların istatikset analizi varyans analizi ve student-t testi ile yapıldı. Birinci grupta 50 uM midazolam başlangıç değerlerine göre; SVB % 35.80 ± 2.7 KAH % 14.3 ± 3.8 ve KA % 27.4 + 4.6 inhibisyonuna neden oldu (p<0.01). İkinci grupta L-NAME infüzyonuyla midazolamın SVB'da oluşturduğu inhibisyonda istatistiksel olarak anlamlı artış saptandı (% 47.1 ± 1.7, p<0.01). Bu grupta KAH ve KA inhibisyonunda gözlenen artış istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı, (sırasıyla; % 20.1 ± 5.6 ve % 32.6 ± 6.4, p>0.05). Üçüncü grupta ise L-arjinin infüzyonu ile midazolamın SVB'da oluşturduğu inhibisyonda istatistiksel olarak anlamlı azalma saptanırken (% 19.3 ± 2.3, p<0.01), KAH ve KA inhibisyonunda gözlenen azalma istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı (sırasıyla; % 6.3 ± 3.2, % 15.7 + 4.7, p>0.05). Midazolamın izole tavşan kalbinde oluşturduğu negatif inotrop etki L-arjinin ile birlikte midazolam uygulamasından sonra azalmakta ve L-NAME ile birlikte midazolam uygulamasından sonra artmaktadır. Sonuç olarak, midazolamın 31kalsiyum kanallarını bloke ederek kalsiyuma bağımlı NOS aracılığıyla oluşan NO salınımını bloke ettiği ve bu etkinin NO donörleri ile geriye döndürülebileceği düşünülmektedir. 32

VII. SUMMARY It is known that the induction of anaesthesia by intravenous midazolam causes hemodynamic changes. In our study, we investigated the direct effects of midazolam on cardiac contractile force, heart rate and koronary flow and the role of nitric oxide (nitric oxide) on these effects in an isolated rabbit heart model. Rabbit hearts were isolated and perfused using Langendorff tecnique with constant pressure. After stabilization, hearts were divided into three groups. While one set of hearts were perfused with 50 uM midazolam, another set were perfused with 50 uM midazolam after 20 minute infusion with L-NAME, a NOS inhibitor, completed. The third set of hearts were also perfused with midazolam after 10 minute infusion with 3 mM L-arginine, a nitric oxide donor. Left ventricle pressure (LVP), heart rate (HR) were measured by a pressure tranducer. Coronary flow (CF) were calculated from the perfusate solution. Data were shown as meantstandart error. Statististical analysis were done by using variance analysis and student t tests. Midazolam decreased LVP, HR and CF significantly (35.8 ± 2.7 %, 14.3 ± 3.8 % and 27.4 ± 4.6 % respectively, p<0.01) in the first group. In the second group, L-NAME infusion enhanced the midazolam-induced inhibition in LVP significantly (47.1 %, p<0.01). Enhancement of midazolam-induced inhibition in HR and CF were not statistically significant (20.1 ± 5.6, 32.6 ± 6.4 %. Respectively, p>0.05). In the third group, L-arginine infusion resulted in a decrease in midazolam-induced inhibition in LVP (19.3 ± 2.3 %, p<0.01). Decrease in midazolam-induced inhibition in HR and CF were not statistically significant (6.3 ± 3.2 % and 15.7 ± 4.7 respectively. Finally, while midazolam-induced negatif inotropic effect was decreased with L-arginin infusion, it was increased with L-NAME infusion. These findings show that midazolam prevents NO release via calcium dependent NOS by blocking calcium channels and these effects may be reversed partly by nitric oxide donors, such as L-arginine. Because nitric oxide acts by opening ATP 33dependent potassium channels, an experimental study the role of potassium channels in midazolam-induced cardiac depressant effect can be planned. 34