Deneysel sepsis modelinde Pentoksifillin`in myeloperoksidaz, nitrik oksid ve tümör nekroz faktör salınımı üzerine etkilerinin incelenmesi

Abstract

VI ÖZET DENEYSEL SEPSİS MODELİNDE PENTOKSİFİLLİN'İN MYELOPEROKSİDAZ, NİTRİK OKSİD VE TÜMÖR NEKROZ FAKTÖR SALINIMI ÜZERİNE ETKİLERİ DR. HİLAL ERSÖZ KOÇDOR Sepsis, genellikle gram (-) bakterilere karşı organizma tarafından geliştirilen sistemik inflamatuar bir yanıttır. Gram (-) bakteriler endojen pekçok sitokinin ortaya çıkmasına neden olmaktadır. Oluşan klinik tablodan başlıca tümör nekroz faktör (TNF) ve nitrik oksit (NO) sorumlu tutulmaktadır. Sepsis sırasında sitokinlerin üretimi ve bunlar arasındaki karmaşık ilişkiler, kısır döngü halinde devam etmektedir. Bu kaskad içinde aktifleşen nötrofüler, proteolitik enzimlerle kapiller endoteli harap etmektedir. İskemi ve reperfüzyon hasarının tabloya eklenmesi ile organ yetmezliği gelişmekte ve sonuçta organizma kaybedilmektedir. Periferik dolaşım bozukluklarında kullanılan pentoksifillinin deneysel sepsis modellerinde sağkalımı arttırdığı ve bazı hemodinamik parametreleri düzelttiği gözlenmiştir. Bu etkileri başlıca, TNF sentezini azaltmasına, lökosit fonksiyonlarını düzeltmesine, lökositlere bağlı iskemi-reperfüzyon hasarını önlemesine bağlanmıştır. İlacın hemodinamik parametreler üzerindeki olumlu etkilerini, sepsiste gelişen hipotansiyonun başlıca sorumlusu olan nitrik oksit üzerinden gerçekleştirmesi mümkün görünmektedir. Bu çalışmada ratlarda çekal ligasyon ve ponksiyon ile oluşturulan deneysel sepsis modelinde, pentoksifilinin esas olarak nitrik oksit ve TNFa düzeylerine etkisi araştırıldı. Bu iki parametrenin dışında kan lökosit sayımı, doku lökosit miktarının histolojik semikantitatif analizi, serum myeloperoksidaz, kan kalsiyum, serum Laktat dehidrogenaz (LDH), L-laktat, L-glutamat, bakır ve seruloplazmin analizleri de yapıldı. Normal örneklerin alındığı rat grubu dışında sham, sepsis ve sepsis + pentoksifillin grupları oluşturuldu. Örnekler, herbiri farklı rat grubu olmak üzere 6, 12 ve 24 saatlik zaman dilimlerinde alındı. Pentoksifillinin kontrol ve sepsis gruplarına kıyasla başta TNFa olmak üzere, NO, laktat, LDH, bakır, seruloplazmin değerlerine; kısmen de akciğer lökosit miktarı ve myeloperoksidaz düzeylerine etki ettiği bulundu. Elde edilen sonuçlarla, başta TNF ile NO arasında bir ilişkinin bulunduğu, pentoksifillinin sitokin kaskadma etkili olduğu, sepsiste oluşturduğu olumlu etkilerini NO üzerinden gerçekleştirebileceği; NO düzeylerine etkisini TNF yi inhibe ederek ya da doğrudan NO yapımını inhibe ederek gerçekleştirebileceği düşünüldü. Anahtar sözcükler: Sepsis, Pentoksifillin, Nitrik oksid, Myeloperoksidaz, Tümör nekroz faktör

SUMMARY THE EFFECTS OF PENTOXIFYLLINE ON MYELOPEROXIDASE, NITRIC OXIDE AND TUMOR NECROSIS FACTOR RELEASE IN EXPERIMENTAL SEPSIS MODEL DR. HİLAL ERSOZ KOÇDOR Sepsis is described as systemic inflammatory response against gram (-) bacteria. Gram (-) bacteria, induces numerous endogenous cytokin release. Tumor necrosis factor (TNF) and nitric oxide (NO) are especially responsible for sepsis syndrome. Cytokin release and interactions between these mediators last in a cascad manner during sepsis. Proteolytic enzymes released by activated neutrophils destroy capillary endothel. Sequentially ischemia-reperfusion injury causes multipl organ failure and death of the organism. As a haemorrheologic agent, pentoxifylline (PTX), was shown to increase hemodynamic stability and have survival benefit in some experimental models in sepsis. These effects are contributed to its TNF release decreasing, leukocyte function improving and ischemia-reperfusion injury preventing properties. Th benefical effects of PTX in sepsis syndrome may attribute to its effects on NO release. In this study, experimental sepsis model was induced by cecal ligation and puncture in the rat The effects of PTX on myeloperoxidase (MPO), NO and TNF release were investigated in this experimental model. Blood leukocyte and semiquantitative analysis of tissue leukocyte count were performed. In addition, serum Lactate dehydrogenase (LDH), L-lactate, copper, ceruloplasmin and calcium levels were analysed. Animals were divided into control, sham operated, sepsis and sepsis + PTX teratment groups. Blood samples were collected at 6, 12 and 24 h postoperatively. Serum TNF, NO, lactate, LDH, ceruloplasmin and copper levels and lung leukocyte and blood MPO levels were significantly lower in PTX treatment groups as compared to the no treatment group. On conclusion, we found that a correlation exist between TNF and NO release and PTX was effective on cytokin cascad in sepsis. We suggest that, the benefical effects of PTX in sepsis is either by directly inhibiting the synthesis of NO or by inhibiting the synthesis of TNF which causes NO inhibition. Key words: Sepsis, Pentoxifylline, Myeloperoxidase, Nitric oxide, Tumor necrosis factor