The effects of ruthenium complexes in ovarian cancer

Abstract

Ovaryum kanseri, Dünya çapındaki en ölümcül kanserlerden biridir. Ovaryum kanseri tedavisinde platin/taksol kombinasyonu her ne kadar ilk aşamada başarılı olsada, hastaların büyük bir kısmı kemoterapiye direnç kazanarak, kanseri nüks etmiştir. Son yıllarda rutenyum kompleksleri gösterdiği seçici anti-kanser aktivitesi, daha az toksik olması ve dirençli hücreleri öldürebilme potensiyeli ile platin-bazlı bileşenlerin yerini alabilecek umut vadeden kemoterapi ajanları olarak ortaya çıkmıştır.Kanserin heterojen yapıda bir hastalık olduğu kabul edilmiş bir tanımdır. Her kanser hücresi, kendisine özgü bir metabolik fenotip gösterir. Çünkü kanser hücreleri, sürekli olarak metabolizmalarını çevresel etkenlere göre programlayarak adaptasyon sağlarlar.Bu çalışmada amacımız, kemoterapik ajanların ovaryum hücreleri üzerindeki etkilerini gözlemlemektir. Bu nedenle belli konsantrasyonlarda ve zaman aralıklarında rutenyum, paklitaksel ve karboplatin uygulanmış ovaryum hücrelerindeki glikoliz metabolitlerinden glukoz ve piruvat; Krebs döngüsünün metabolitlerinden oksaloasetat, fumarat, malat, süksinat ve alfa-ketoglutarat; oksijensiz solunum metaboliti olan laktat seviyeleri ölçüldü. Elde ettiğimiz sonuçlar, her ovaryum hücre hattının benzersiz bir enerji metabolizmasının olduğunu ve bu yüzden de her hücre hattının kemoterapiye özgün yanıtlar verdiğini gösterdi. Ek olarak, rutenyum komplekslerinin karboplatinden daha iyi bir anti-kanser ilacı olduğu ve paklitaksele kıyasla sağlıklı hücrelere daha az toksik olduğunu gösterdi. Uygulanmış rutenyumlar arasında sisplatin dirençli ovaryum hücrelerine karşı en umut vadeden sonucları veren kompleks 1a oldu.

Ovarian cancer has a high death incidence among females worldwide. Although first line chemotherapy with platinum/taxane combination has been used successfully in ovarian cancer, the majority of the patients relapsed and gained chemotherapy resistance. Lately, ruthenium complexes have emerged as encouraging chemotherapeutic agents to replace the platinum-based chemotherapy regarding their selective mechanisms of action along with lower toxicity, and the potential to overcome chemotherapy resistance. It is accepted that cancer is a heterogeneous disease, and it also exhibits characteristic variations in metabolic phenotype from one cell to another. Because cancer cells repeatedly reprogram to adapt to challenging environmental changes. In this thesis, we aimed to examine the effects of chemotherapeutic agents on ovarian cell lines. Therefore, we evaluated the alterations in the levels of glycolysis metabolites such as glucose, pyruvate; critical intermediates of TCA cycle such as OAA, αKG, succinate, fumarate, malate, and the metabolite of anaerobic respiration, lactate, with respect to the Ru, PAX, CAR concentrations and incubation time. The results proved that each ovarian cell line displayed distinct metabolic phenotypes of energy, and thus, each ovarian cell line responded in a unique way to chemotherapeutic agents. Additionally, ruthenium complexes showed better anti-tumor activity than carboplatin and lower toxicity against healthy cells than paclitaxel. Among ruthenium agents, complex 1a demonstrated the most promising results against cisplatin-resistant ovarian cancer cells.