İmmün trombositopenik purpura (İTP)`lı hastalarda kronikleşmeye etki eden faktörler, tümör nekrozis faktör-alfa (TNF-α)-308 G/A ve transforming growth faktör-beta1 (TGF-β1) kodon 25G/C polimorfizmlerinin bu konudaki rolü ve sıklığı

Abstract

ÖZET IMMUN TROMBOSITOPENIK PURPURA (ITP)'LI HASTALARDA KRONİKLEŞMEYE ETKİ EDEN FAKTÖRLER, TÜMÖR NEKROZİS FAKTÖR-ALFA (TNF-a) -308 G/A VE TRANSFORMING GROWTH FAKTÖR-BETA1 (TGF-31) KODON 25 G/C POLİMORFİZMLERİNİN BU KONUDAKİ ROLÜ VE SIKLIĞI Immün trombositopenik purpura (İTP), çocukluk çağının en sık görülen kanama bozukluklarından birisidir. Antikorla kaplı trombositlerin retiküloendotelyal sistemde hızlı yıkımı sonucu gelişen trombositopeni ile karakterize bir hastalıktır. Hastalığın iki formu bulunmaktadır. îlki, genellikle viral enfeksiyonu izleyen, olguların %80- 90'ında trombosit sayısımn birkaç hafta ile 6 ay içerisinde normale döndüğü akut ÎTP'dir. Diğeri ise trombositopeninin 6 aydan uzun süre devam ettiği kronik İTP formudur. İTP'li çocukların % 1-4 'ünde ise rekürren İTP olarak tanımlanan nadir bir form da görülebilir (1-6). İTP 'de trombositlere karşı oluşan antikorların oluşumunu tetikleyen mekanizma tam olarak anlaşılamamıştır. Çoğu kez bir enfeksiyon nadiren de canlı virüs aşısı sonrası gelişen uygunsuz immün cevap suçlanmaktadır. Bunun dışında patogenezde genetik faktörler, immün ve kompleman sistemin de rolü olduğu düşünülmektedir (1, 6, 1 1). Akut İTP 'de tipik klinik bulgu, önceden tamamen sağlıklı bir çocuğun peteşi ve kolay morarma gibi kanama bulguları ile başvurmasıdır. Fizik muayene kanama bulguları dışıda tamamen normaldir. Kronik İTP bulgular daha sinsidir ve çoğunlukla hastalar asemptomatik olabilir (5). Tam esas olarak öykü, fizik muayene, tam kan sayımı ve periferik yayma bulgularına dayanır (6). Tedavide steroidler ve intravenöz immünglobulin (İVİG) en sık kullanılan farmakolojik ajanlardır. Kronik hastalarda ise çeşitli immünsupresif ajanlar ve splenektomi kullanılan diğer tedavilerdir (1-6). 49Tam anında hastalığın gidişini tahmin etmek mümkün değildir. Günümüze kadar hastalığın seyri ve kronikleşme için ise kesin bir prognostik faktör bilinmemektedir (56). Son yıllarda tümör nekrozis faktör-alfa (TNF-a), transforming growth faktör-betal (TGF-pl), interlökin-6 (TL-6) ve interlökin-10 (İL- 10) gibi bazı sitokin gen polimorfizmleri ile pekçok hastalığm gelişimi ve seyri arasında ilişki bildirilmektedir (58-61). İTP'de bu konuda bildirilmiş sınırlı sayıda çalışma bulunmaktadır. Kronik İTP'li çocuklarda yapılan bir çalışmada TNF-a -308 G/A polimorfizm sıklığı kontrol grubuna göre daha az bulunmuştur (68). Çocukluk çağı İTP patofizyolojisinde TGF~pi gen polimorfizminin rolünün araştırıldığı literatürdeki tek çalışmada, TGF-pi polimorfizmlerinin İTP gelişiminde ve klinik seyrinde risk faktörü olmadığı saptanmıştır (77). Bu bilgiler doğrultusunda TNF-a -308 G/A ve TGF-pl kodon 25 G/C polimorfizmlerinin İTP'de hastalık seyri ve kronikleşmede rolü, ayrıca kronikleşmeye etki eden diğer faktörlerin araştırılması amaçlandı. Bu amaçla 25 'i akut, 25 'i kronik İTP olan toplam 50 hasta ve 48 kişilik kontrol grubu çalışmaya alındı. Hastalara ait genel özellikler dosyalarından edinildi. Hasta ve kontrol grubundan %0.1 EDTA içeren steril tüplere kan örneği alınarak ilgili polimorfizmler çalışıldı. TNF-a -308 G/A ve TGF-pi kodon 25 G/C polimorfizm sıklığında akut İTP, kronik İTP ve kontrol grubunda farklılık saptanmadı. Ayrıca bu polimorfizmlerin kronikleşmeye etkisi olmadığı saptandı. Kronikleşmeye etki eden diğer faktörlere bakıldığında yaş önemli bulundu. Bu çalışmadan elde ettiğimiz sonuçlara dayanarak;. İmmün trombositopenik purpura hastalığının klinik seyri ve kronikleşmesinde TNF-a -308 G/A ve TGF-pl kodon 25 G/C polimorfizmlerinin rolü bulunmamaktadır. 50Yaş hastalığın kronikleşmesinde önemli bir değişkendir. Hastanın başvuru yaşı büyüdükçe hastalığın kronikleşme riski artmaktadır. Başlangıçta kullanılan tedavi yöntemlerinin kronikleşmeye etkisi bulunmamaktadır. Anahtar Sözcükler: İmmün trombositopenik purpura (FTP), tümör nekrozis faktör- alfa (TNF-a), transforming growth faktör-betal (TGF-pi), polimorfizm, kronikleşme 51

SUMMARY THE FACTORS THAT EFFECT THE CHRONIC PROGRESS OF IMMUNE THROMBOCYTOPENIC PURPURA, THE FREQUENCY AND THE ROLE OF TUMOR NECROSIS FACTOR-ALPHA (TNF-a) -308 G/A VE TRANSFORMING GROWTH FACTOR-BETA1 (TGF-pi) CODON 25 G/C POLYMORPHISMS IN THIS SUBJECT Immune thrombocytopenic purpura (ITP), is one of the most common bleeding disorders in childhood. It is charaterized with thrombocytopenia due to increased destruction of antibody-coated platelets in reticuloendotelial system. Thera are two forms of the disease. The first form is acute ITP that usually preceded by a viral illness and in 80-90 percent of patients the platelet count turns to normal in weeks or six months. Teh other form is chronic ITP that thrombocytopenia persists more than six months. The recurren form is rarely seen in the 1-4 percent of the children with ITP (1-6). The mechanisms that trigger antibody formation against platelets are not well understood. Inappropiate immune response by a infection or vaccination is proposed mechanism. Also genetic factors, immune and complement system have been proposed to play a role in the pathogenesis (1, 6, 1 1). The typical clinical presentation of acute ITP is that of an otherwise healthy child who develops easy bruising and petechia. Except of the manifestation of bleeding, findings on the physical examination are completely normal. In chronic ITP, the presentation may be insidious, and often the patient may be asymptomatic (5). Diagnosis is based on history, physical examination, complete blood count and smear findings. The mainstays of pharmacologic management are steroids and IVIG. Various immunosuppresive agents and splenectomy are used in chronic ITP patients (1-6). 52At time of the diagnosis, it isn't possible to predict the course of the disease. To date, there isn't any prognostic factor about the course of the disease and the chronic progress (56). Recently, an association between some cytokine gene polymorphisms, such as tumor necrosis factor-alpha (TNF-oc), transforming growth factor-betal (TGF-pi), interleukin-6 (IL-6) ve interleukin-10 (EL- 10), and the development and the course of several diseases (58-61). There is a little of number study about this subject in ITP. In a study, TNF-a -308 polymorphism has found less common in pediatric chronic ITP than in healthy controls (68). In another study, the role of TGF-pi polymorphisms in patogenesis of childhood ITP has been investigated and there has been found no relationship between the TGF-J31 gene polymorphisms and the development and clinical course of the disease (77). In the direction of these findings, the aim of the present study is to investigate whether TNF-a -308 G/A and TGF-pi codon 25 G/C polymorphisms have a role in the development and chronic progress in ITP, and to find the other factors that effect the chronic progress of the disease. Our subjects consisted of 25 patients with acute ITP, 25 patients with chronic ITP, and 48 healthy controls, information about patients has been taken from the firms. Blood from all indiviuals was collected into sterile tubes containing 0.1 % EDTA in order to study the polymorphisms. The frequency of TNF-a -308 G/A and TGF-pl codon 25 G/C polymorphisms between acute ITP group, chronic İTP group and the control group did not differ significantly and it was found that these polymorphisms has no effect in chronic progress. Age was found to be an important factor in chronic progress of the disease. Our findings suggested that: 53TNF-a -308 G/A and TGF-pl codon 25 G/C polymorphisms do not play a role in the clinical course and the chronic progress of immune thrombocytopenic purpura Age is an important factor in the chronic progress of the disease. There is an increased risk of chronic progress with the older diagnosis age The treatment modality used at the diagnosis of the disease has no effect in the chronic progress. Key Words: Immune thrombocytopenic purpura (ITP), tumor necrosis factor-alpha (TNF-a), transforming growth factor-betal (TGF-pi), polymorphism, chronic progress. 54