Elektron konformasyonel-genetik algoritma metodu ile fenilpirazolglutamik asit piperazin bileşiklerinde farmakofor belirlenmesi ve 4D-QSAR analizi

Abstract

Bu çalışmada, fenilpirazolglutamik asit piperazin bileşiklerine ait molekül serisi için sorumlu farmakofor grubunun belirlenmesi ve bileşik serisinin nicel biyoaktivite tahmini tarafımızdan geliştirilen Elektron Konformasyonel-Genetik Algoritma (EC-GA) 4D-QSAR metodu kullanılarak yapılmıştır. Kuantum kimyasal hesaplamalar HF 3-21 G metodu kullanılarak (vakumlu ortamda) yapıldıktan sonra yük, bağ derecesi, kartezyen koordinatları ve konformasyon analiz bilgilerinden faydalanılarak serideki bileşiklerin bütün konformerleri için Elektron Konformasyonel Uygunluk Matrisleri (ECMC) hazırlanmıştır. EMRE programı kullanılarak ECMC'ler belirli tolerans değerleri içerisinde karşılaştırılıp fenilpirazolglutamik asit piperazin bileşiklerine için aktiviteden sorumlu farmakofor grubu bulunmuştur. Seride aktivitiye en fazla etkisi olan alt parametre setini seçmek ve teorik aktivite değerlerini hesaplamak için EMRE yazılımı içinde olan genetik algoritma ve doğrusal olmayan en küçük kareler (Isqnonlin) yöntemi kullanılmıştır. Ayrıca belirli sayıda R ve S yapısındaki bileşikler modellenerek bunlarında farmakofor grubu ve aktiviteleri hesaplanacak ve enantiomerlerin (R ve S) aktivite üzerine etkisi belirlenecektir.. Modellerin geçerliliğini doğrulamak için LOO-çapraz doğrulama (Leave-one-out Cross Validation), regresyon, dahili ve harici doğrulama ve uygunluk korelasyon katsayısı (CCC) analizleri istatiksel olarak yapılacaktır. Model 1 için R2eğitim, R2test, q2, q2ext1, q2ext2, q2ext3 ve con1, con2 ve con3 değerleri sırasıyla 0.809, 0.758, 0.747, 0.784, 0.704, 0.765, 0.898, 0.837, 0,894'tir.

In this study, the electron conformational genetic algorithm (EC-GA) method had been employed as a 4D-QSAR approach to reveal the pharmacophore (Pha) and to predict anticancer activity of the Phenylpyrazole Glutamic Acid Piperazine derivatives. After quantum chemical calculations were made by using the HF 3-21 G method, the Electron Conformational Matrices of Congruity (ECMC) were prepared by means of the charge, bond order, the cartesian coordinates conformational analysis information for all conformers of compounds in the series. ECMC's were compared within a certain tolerance values by using the program EMRE and responsible pharmacophore group for Phenylpyrazole Glutamic Acid Piperazine compound was found. For selecting of sub-parameter which had the most effect on activity in serial and calculation of theoretical activity values non-linear least square method and genetic algorithm which was taken part in EMRE program was used. In addition, compounds were classified as the training and test set and accuracy of the models was made as cross-validation and the statistical. In this study, calculations were made by two different sets. For model 1 R2eğitim, R2test, q2, q2ext1, q2ext2, q2ext3 ve con1, con2 and con3 values were 0.809, 0.758, 0.747, 0.784, 0.704, 0.765, 0.898, 0.837, 0,894 respectively.