Ratlarda torakal radyoterapi ile simultane paklitaksel(taxol) uygulamasının kardiyak doku üzerine etkilerinin lipid peroksidasyonu ve histopatoloji yönünden değerlendirilmesi

Abstract

6.0ZET Deney hayvanlarında radyoterapi ile TaxoPun simültane kullanımının kardiotoksisite üzerine etkilerini incelemek amacıyla yaptığımız çalışmada toplam 120 adet deney hayvanı (rat) çalışma kapsamına alınmıştır. Yalnızca radyasyon, yalnızca Taxol (Tx) ve radyasyon + Tx kombinasyonu uygulanan ratlarda kardiak dokudaki lipid peroksidasyonu (LP) ve histopatolojik değişiklikler üç ayrı zaman periodunda (24 saat, 72 saat, 100 gün) incelenerek gruplar arasında karşılaştırmalar yapılmıştır. İlk 24 saatlik grupta LP'un bir göstergesi olan MDA düzeyi RT ve RT + Tx grubunda kontrol grubuna göre anlamlı farklılık göstermezken en yüksek MDA değeri Tx grubunda görülmüştür (p<0.01). Histolojik incelemelerde bu grupta RT, RT + Tx ve Tx grubunda herhangi bir patolojik bulguya rastlanmamıştır. 72 saatlik grupta en yüksek MDA değeri RT + Tx grubunda gözlenirken (pO.001), RT ve Tx gruplarında MDA değeri kontrol değerlerine yakın düzeyde kalmıştır. İlk 24 saatte Tx grubunda yükselen MDA değerinin 72 saatte kontrol düzeyine inmesi tamir olayı ile açıklanabilir. Fakat 72 saat sonra kombine RT + Tx grubundaMDA değerinin yüksek olarak kalması, Tx'un, radyasyonun LP yapıcı etkisini artırdığı ve tamir mekanizmasının bunun üstesinden gelemediği biçiminde yorumlanmıştır. Histopatolojik olarak 72 saatlik grupta herhangi bir değişiklik gözlenmemiştir. Uygulamadan 100 gün sonra yapılan değerlendirmede MDA değeri kontrol grubuna göre yalnızca RT+Tx grubunda yüksek bulunmuştur (p<0.05). 72 saatlik grupta olduğu gibi kombine RT + Tx grubunda MDA değerinin yüksek kalması, tamir mekanizmasının Tx'ün, radyasyonun LP yapıcı etkisini artırması karşısında yeterli olamaması şeklinde yorumlanmıştır. Histopatolojik olarak 100 günlük grupta yalnızca Tx verilen ve yalnızca RT uygulanan ratlarda herhangi bir değişiklik gözlenmemiştir. Bu grupta patolojik doku değişikliklerinin olmaması, oksidatif hasarın göstergesi olan MDA değeri ile uyum göstermektedir. RT+Tx grubunda kalp dokusu örneklerinde miyokardda bağ dokusu artışı görülmüştür. Kollajen liflerdeki bu artışa bağlı olarak kas lifleri birbirinden ayrılmıştır. Bazı rafların kalp dokusunda dejenere olmuş kas liflerinin yanısıra nötrofıl lokositlere rastlanmıştır. Bu gruptaki olgularda en belirgin patolojik bulgu olarak miyokardda kas nekroz alanları ve kollajen lif birikimi dikkati çekmektedir. Kombinasyon grubundaki bu bulgular MDA değerindeki yükselme ile uyumludur. Bu bulgular Tx'ün radyasyonun terapötik etkisini artırırken kardiotoksik etkilerini de artırdığını göstermektedir. Sonuç olarak Tx'un membran LP yapan kemoterapötik droglar sınıfından olduğu ve Tx'un yine serbest radikal oluşumunu başlatan güçlü bir modalite olan radyasyonla birlikte kullanıldığında radyasyonun terapötik etkisini artırması yanında, LP yapıcı etkisinide güçlendirerek geç dönemde histopatolojik değişikliklere neden olduğu gözlenmiştir. Buradan torasik tümörlerde RT ile simültane Tx kullanımının, zayıf antioksidan savunma mekanizmasına sahip bir doku olan kalbin, tedavi volümüne dahil olması nedeniyle geç dönemde kardiak komplikasyonlarla karşılaşılabilineceği sebebi ile sakıncalı olabileceği kanaatine varılmıştır. 55

7.SUMMARY In order to investigate the effect of using radiation and paclitaxel simultaneously on cardiotoxicity, totaly 120 animals (Wistar rats) were included in this study. The subjects were divided into groups of Taxol, radiation, radiation+Taxol and control. The study was performed in three periods (24 hours, 72 hours and 100 days). All groups were compared with histopathological study of cardiac tissue and measurement of membrane lipid peroxidation. In 24- hours group, MDA level,which is an indicator of Lipid peroxidation, was the highest in the Taxol group (p<0.01). But in the RT and RT+Tx group, statistically significant difference.according to control group, was not seen. By histological study, in all groups of 24 hours, any pathological finding could not be seen. In 72 hours group, RT+Tx group has the highest MDA level (p<0.001). But in RT and Tx groups MDA level was near the control value. The reducing of MDA level which was high in 24 hours Tx group, could be explained by repair phenomenon.But remaining the MDA value in high level in RT+ Txcombination group after 72 hours, was commented that Taxol enhanced the radiation's lipid peroxidation (LP) effect and repair phenomenon could not be succeed. In 72 hours group no change was seen histopathologically. 100 days after aplication, the MDA value according to control group was high in RT+Tx group only (p<0.05). As in 72 hours groups, remaining the MDA value in high level in this group was commented that Tx enhanced the radiation's LP effect and repair process could not be succeed. In 100 days Tx group and RT group, no change was seen histopathologically.The absence of pathological tissue changes have the harmony with MDA level that is the marker of oxidative damage,in this group.ln cardiac tissue samples of RT+Tx group, connective tissue increase was seen in miyocardium.Due to the collagen increase, muscle cell separation was indicated.ln this group neutrophil leucocyte was seen between degenerated muscle cells. The major pathological findings of this group was muscular necrosis and increase in connective tissue. These findings in combination group has a harmony with increase in MDA level. These findings indicate that Taxol enhanced the radiation's cardiotoxic effect while enhancing the therapeutic effect. As a result, it was observed that, Taxol is one of the LP inducing chemotherapeutic agents and when it is used with radiation concomittently, radiation's theraupeutic effect is enhanced by Taxol while enhancing the radiation's cardiotoxic effect by increase in lipid peroxides. And Taxol provokes the radiation induced histopathological changes by this way. So by using Tx and RT simultaneously, because of the heart includence of radiation's portal volume and the heart has ineffective antioxidant mechanisms, it could be seen cardiac complication in late period. Because of this Taxol can be inconvenient when used in thorax malignancy with radiation simultaneously..57