Evaluation of amphiphilic beta-cyclodextrins in the preparation of nanoparticulate drug delivery systems

Abstract

vii ÖZET Bu çalışmada primer yüzü modifiye edilmiş amfifilik p-siklodekstrinler sentezlenmiş, ve saflık ve yapısal bütünlüklerinin aydınlatılması için H NMR, FAB MS, DSC, FT İR ve elemental analiz yöntemleriyle kimyasal olarak karakterize edilmiştir. Sekonder yüzü modifiye edilmiş olan ve daha önce sentezlenmiş ve karakterize edilmiş olan bir amfifilik b-siklodekstrin de referans ürün olarak çalışmaya dahil edilmiştir. Bu siklodekstrinlerin yağ/su ve hava/su arayüzeylerindeki özellikleri, yüzey basıncı ve yüzey gerilimi çalışmaları ile açıklığa kavuşturulmuştur. Primer yüzünde farklı uzunluklarda (C6 ve C14) farklı yapılarda (doğrusal veya dallanmış) acil zincirleri ile, farklı bağ tipleri ile (ester veya amid) modifiye edilen amfifilik p-siklodekstrinler nanopresipitasyon tekniği kullanılarak surfaktan varlığına gerek duyulmadan nanokapsül ve nanoküre oluşturmaktadır. Nanokapsüllerin partikül çapı ve zaman içindeki fiziksel stabiliteleri kullanılan amfifilik p-siklodekstrinin yapısı ve konsantrasyonuna bağlıdır. Amfifilik p-siklodekstrinlerin inklüzyon kompleksi oluşturma yetenekleri üç farklı model ilaç olan bifonazol, klotrimazol ve progesteron ile gösterilmiştir. Daha önceden hazırlanmış bu inklüzyon komplekslerinden hazırlanan nanokürelerde ise ilaç yükleme miktarı belirgin derecede artmış ve ilk saat içerisinde ilacın salımı yavaşlatılmıştır. Amfifilik p-siklodekstrinlerin hemolitik etkileri doğal p-siklodekstrine göre çok daha düşüktür. Bifonazol ve klotrimazolün Candida albicans üzerindeki minimum inhibisyon konsantrasyonu ise nanokürelere enkapsüle edilmeleri sonucu belirgin derecede azaltılmıştır. ANAHTAR KELİMELER: Amfifilik p-siklodekstrin, karakterizasyon, inklüzyon kompleksi, nanokapsül, nanoküre, enkapsülasyon etkinliği, salım, bifonazol, klotrimazol, progesteron

ABSTRACT In this study, amphiphilic p-cyclodextrins modified on the primary or secondary faces were synthesized, chemically characterized by H NMR, FAB MS, DSC, FT IR and elemental analysis to ensure their purity and structural integrity. Their amphiphilic properties and behaviour in oil/water and air/water systems were demonstrated by surface pression and surface tension experiments. Inclusion forming capacities of these CD derivatives were also evaluated to demonstrate the formation of inclusion complexes by the co- lyophilization technique. Amphiphilic p-cyclodextrins; modified by acyl chains of different length (C6 and C14) and structures (linear and branched) on different faces (primary and secondary) with different bonds (ester or amide) yielded nanocapsules and nanospheres by the nanoprecipitation technique without using surfactants. Nanocapsule size and time-dependent physical stability are influenced by the structure and concentration of amphiphilic p- cyclodextrin. Inclusion forming capabilities of amphiphilic p-cyclodextrins were demonstrated with three model drugs; bifonazole, clotrimazole and progesterone. Nanospheres prepared from these pre-formed inclusion complexes exhibited significantly higher loading and considerable reduction of burst effect. Hemolytic activity of amphiphilic p-cyclodextrins are significantly lower than natural p-cyclodextrin. Moreover, minimum inhibitory concentration of bifonazole and clotrimazole against Candida albicans have been significantly reduced by association to amphiphilic p-cyclodextrin nanospheres. KEYWORDS: Amphiphilic p-cyclodextrins, characterization, inclusion complex, nanocapsule, nanosphere, loading, release, bifonazole, clotrimazole, progesterone