Ağır hipofiz yetmezlikli erişkin hastalarda büyüme hormonu replasman tedavisinin metabolik ve diğer fizyolojik parametreler üzerine etkileri

Abstract

58 ÖZET Erişkinde büyüme hormonu eksikliği (GHE) artık ayrı bir klinik antite olarak kabul edilmektedir ve her geçen gün daha fazla fark edilmektedir. Büyüme hormonu replasman tedavisinin (GHRT) birçok parametre üzerine faydalı etkilerinin görülmesiyle, son yıllarda GHRT popüler hale gelmiştir. Erişkin GHE'nin en belirgin özellikleri, değişmiş vücut kompozisyonu, azalmış kemik mineral dansitesi (KMD), bozulmuş lipid profili, ve bozulmuş yaşam kalitesi (QoL) şeklindedir. Birçok çalışma artık GHRT ile GHE'ne bağlı değişikliklerin geri çevrilebildiğini göstermiştir. GHE olan erişkinlerde GH uygulanmasına, VKÎ, yaş ve cinsiyetteki farklılıklarla bir kısmı açıklanabilen, kişisel cevapta farklılıklar son zamanlarda bulunmuştur. Ancak, ağır GHE olan ve özellikle Sheehan sendromlu kadın hastalarda GHRT'nin uzun dönem sonuçlan hala bilinmemektedir. Bu çalışmanın amacı, ağır GHE olan hastalarda GHE'nin fizyolojik ve metabolik etkilerini araştırmak ve GHRT'nin fizyolojik ve matabolik düzelmedeki yerini değerlendirmektir. Bu çalışmada hipopituitarizmi ve ağır GHE olan (14 Sheehan sendromu, 3 lenfositik hipofizitisli erkek, 8 postoperatif59 hipopituitarizmli erkek ve 1 kadın, 1 idiopatik hipopituitarizmli kadın) 27 hastada (1 1 erkek, 16 kadın) 18 aylık GHRT'nin sonuçlan incelenmiştir. Hastaların ortalama yaşlan 46.5±10.7 idi (erkekler 44.9±12.2, kadınlar 47.6±9.9 ) (ortalama ± SD). Tedavi öncesi ve tedavinin 3., 6., 9., 12. ve 18. aylarında; biyokimyasal parametreleri, lipid profili, bel/kalça oram (BKO), yağ oram (skinfold caliper kullanılarak antropometrik metodla), kemik mineral dansitesi (KMD), vücut kitle indeksi (VKİ), IGF-I ve IGFBP-3 düzeyleri, ve bazal hormonlar değerlendirildi. GHRT'ne ilk ay 0,45 U/gün dozunda başlandı, 2. ayda doz 0.90 U/gün' e çıkanldı ve 2 U/gün idame dozunda tedaviye devam edildi. Total kolesterol ve LDL kolesterol düzeyleri azaldı (p<0.05), ve HDL anlamlı olarak yükseldi (p<0.05). Ek olarak GH replasmanına her iki cinste benzer lipid profili değişimi saptandı. Serum IGF-I düzeyleri anlamlı olarak arttı ve erkek ve kadm hastalarda IGF-I düzeyleri arasında anlamlı fark yoktu. KMD (femur boynu, lumbal vertebra ve ward üçgeni), trigliserid düzeyleri, VKİ, ve bazal hormon düzeyleri 18 aylık GHRT ile anlamlı bir değişiklik göstermedi. KMD-Lumbal tedavinin başlangıcında kadınlarda anlamlı olarak düşüktü ve bu fark tedavi boyunca devam etti. BKO, bel çevresi, yağ oram anlamlı olarak azaldı (p<0.05) ancak VKİ'inde değişiklik izlenmedi. Sonuç olarak, 18 aylık sürede ağır GHE olan hipopituitarizmli hastalarda GHRT ile metabolik parametreler, lipid profili ve vücut kompozisyonu üzerine birçok faydalı etkiler sağlanmıştır. Bazı çalışmaların aksine 18 aylık GH replasmanı ile KMD de artış sağlanamadı ve hasta gurubumuzda KMD üzerine faydalı etkilerin görülmesi için daha uzun süreli çalışmalara ihtiyaç vardır. Benzer GH dozlan ile GH cevabında cinsiyete bağlı bir farklılık gösteremedik. Önceki çalışmaların bazılarında erkekler GH replasmanına daha iyi cevap vermiş ve kadınlar benzer IGF-I artışı sağlayabilmek için daha yüksek doz GH'a ihtiyaç duymuşlardır. Ancak bu çalışmalardaki kadınların çoğu östrojen replasmanı almaktaydı. Bulgulanmız, oral östrojenlarin GH'nun metabolik etkileri ve IGF-I artışı antagonizması ile açıklanabilir, çünkü hasta gurubumuzda sadece iki kadm hasta Östrojen replasmanı almaktaydı. Ağır GHE olan (özellikle Sheehan sendromlu hastalarda) hastalarda GHRT'nin bazı faydalı etkilerini ve iyi tolere edildiğini göstermemize rağmen, hasta gurubumuzda GH'nun fizyolojik ve metabolik etkilerini tam aydınlatmak için daha fazla hasta ile uzun dönem çalışmalar gereklidir. Anahtar Kelimeler: Erişkinde GH (Büyüme Hormonu), Sheehan sendromu, Ağır hipofîz yetmezliği

60 Summary Growth hormone deficiency (GHD) in adults is now accepted as a distinct clinical entity and it is becoming widely recognized. After the beneficial effects of GH replacement therapy (GHRT) on several parameters have been demonstrated, GHRT in adults became popular during the last years. The most prominent features of adult GHD are altered body composition, decreased bone mineral density, impaired lipid profile and impaired quality of life. Many studies have now showed that GHRT can reverse the effects of GHD. Recently, a highly individual responsiveness to GH administration in GH-deficient adults was found, which was explained to some extent by differences in baseline BMI, age, and gender. However, long term results of GHRT are still limited in severe GHD, particularly in women with Sheehan's syndrome. The aim of this study was to investigate the physiologic and metabolic effects of GHD in adults with severe GHD and assess the impact of GHRT in physiologic and metabolic regulation. In this study we present the results of 18 months of GH replacement therapy in 27 patients (11 male, 16 female) with hypopituitarism and severe GHD (14 females with Sheehan's syndrome, 3 males with lymphocytic hypophysitis, 8 males with postoperative61 hypopituitarism and 2 females with postoperative hypopituitarism ). Their mean age was 46.5+10.7 years (males 44.9±12.2 years, females 47.6±9.9 years) (mean ± SD). We assessed biochemical parameters, lipid profile, waist/hip ratio (WHR), fat ratio (with anthropometric method using skinfold caliper), bone mineral density, body mass index, IGF-I and IGFBP-3 levels, and basal hormones; before, at 3rd, 6th, 9th, 12th and 18th month of treatment We started GH replacement therapy at a dose of 0,45 U/day in the first month, then increased to a dose of 0.90 U/day in the second month and continued the therapy at a maintenance dose of 2 U/day. Total cholesterol and LDL cholesterol levels decreased (p<0.05), and HDL levels increased significantly (p<0.05). Additionally both genders gave similar lipid profile changes with GH replacement. Serum IGF-I levels increased markedly and there was not any significant difference in IGF-I levels between males and females. BMD (from femur neck, lumbar vertebra and ward's triangle), triglyceride levels, BMI, and basal hormone levels did not change significantly after 18 months of GH replacement therapy. At baseline BMD-L was significantly lower in females (PO.05) and this difference was maintained during the therapy. WHR, waist circumference and fat ratio decreased significantly (in all patients and in both genders) in contrast to BMI measurement (p<0.05). In conclusion, GHRT in hypopituitary adults with severe GHD had several beneficial effects on some biochemical parameters, lipid profile and body composition in 18 months period. In contrast to several studies BMD did not increase after 18 months of GH replacement and long term studies are warranted to see beneficial effects on BMD in our patient group. We could not find any gender difference in growth hormone response to similar GH doses. In some previous studies males have shown greater responsiveness to GH replacement and females have required higher GH doses to have similar IGF-I increment. However, in these studies most of the females were on estrogen replacement therapy. The antagonism of metabolic actions of GH and IGF-I increment by oral estrogens might be the possible explanation of our findings, because only two female patients were on estrogen replacement therapy in our patient group. Although we demonstrated some beneficial effects and well tolerability of GHRT in patients with severe GHD (especially in Sheehan's syndrome), long term studies with large number of patients are warranted to clarify the physiologic and metabolic effects of GH in our patient group. Key words: Adult GH, Sheehan's syndrome, Severe GH deficiency