Amfoterisin B nefrotoksisitesini önlemede enalapril ve verapamilin etkinliği

Abstract

Amaç: Amf B geniş spektrumlu bir antifiıngaldir. Amf B, nötropenik ateşli hastalarda ampirik antifungal tedavide ilk seçenektir. Amf B'nin değişik sıklıkta ve çeşitteki yan etkilerinden ilacın kullanılmasını en fazla sınırlayan nefrotoksisitesidir. Hipertansiyonu, diabetes mellitusu veya proteinürisi olan hastalarda ACE inhibitörlerinin ve KKB'lerinin böbrek fonksiyonlarını koruyucu etkileri gösterilmiştir. Bu çalışmanın amacı, Amf B nefrotoksisitesi üzerine bir ACE inhibitörü olan enalapril ve bir KKB olan verapamil'in etkinliğini değerlendirmek ve karşılaştırmaktır. Gereç ve Yöntem: Bu çalışmaya, Mart 2003-Haziran 2004 tarihleri arasında Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Gevher Nesibe Hastanesi Hematoloji Servisinde yatarak tedavi gören nötropenik ateşi olup ampirik olarak veya klinik dökümante fungal infeksiyon tanısı konulup Amf B-d (Fungizone®) tedavisi alan hastalar seçildi. Böbrek fonksiyon bozukluğu (serum Kr > 1.5 mg/dl, KK < 40 ml/dak) ve hipopotasemisi (serum K < 3.5 mmol/L) olan hastalar, Amf B tedavisi öncesinde ACE inhibitörü, anjiotensin reseptör antagonisti, KKB kullanan hastalar çalışmaya alınmadı. Amf B tedavisi süresince, oral yoldan K yükseltici ajan kullananlar ve 500 mg kümülatif Amf B-d dozuna ulaşamayan hastalar değerlendirme dışı bırakıldı. Çalışmada toplam 45 hasta değerlendirmeye alındı. Çalışmada değerlendirmeye alman hastaların 18'i (%40) kadm ve 27'si (%60) erkekti. Hastalar rastgele seçilerek 3 gruba ayrıldı. Grup l'de 15 hastaya yalnızca Amf B, grup 2'de 15 hastaya Amf B+enalapril (enalapril 10 mg/gün) ve grup 3 'deki 15 hastaya Amf B+verapamil (verapamil 40 mgX3/gün) verildi. Amf B 0.5-1.5 mg/kg/gün dozunda tek seferde 4-6 saatlik İV infüzyon şeklinde verildi. Hastaların hematolojik alt hastalıkları, en son aldıkları kemoterapi rejimleri, Amf B alış nedenleri ve Amf B ile birlikte aldıkları nefrotoksik ajanlar kaydedildi. Amf B tedavisi öncesi ve 150, 350, 500 mg'a ulaşılan dozlardaki ile tedavinin başlangıcından sonraki üçüncü ayda, serumda BUN, VIkreatinin, sodyum, potasyum, klor, karaciğer transaminazlan, bilirübinler, magnezyum, kalsiyum, fosfor, total protein, albümin, ürik asit ve osmolalite değerleri ve idrarda üre, kreatinin, sodyum, potasyum, klor, magnezyum, kalsiyum, fosfor, ürik asit, mikroprotein ve osmolalite değerlerine bakıldı. Kreatinin klirensi, Cockcroft-Gault formülü ile hesaplandı. Tedavi süresince hastaların, kan basınçları, aldığı-çıkardığı takipleri, volüm kaybına neden olabilecek durumlar, Amf B'ye bağlı gelişen reaksiyonlar, hastaların aldıkları günlük NaCI ve KCI miktarları, Amf B tedavisinin doz değişimleri ve nedenleri kaydedildi. Serum Kr değerinde %50 ve üzerindeki artış nefrotoksisite gelişmesi olarak tanımlandı. Gelişen nefrotoksisite `Güneybatı Onkoloji Grubu` toksisite kriterlerine göre derecelendirildi. Nefrotoksisite geliştiğindeki zaman kaydedildi. Serum K< 3.5 mmol/L olması durumunda İV KCI replasmanı yapıldı ve replase edilen KCI miktarları kaydedildi. Çalışma sonunda, verilerin SPSS 12.0 paket programı kullanılarak istatistiksel hesaplamaları yapıldı. İstatistiksel anlamlılık seviyesi p<0.05, anlamsızlık seviyesi ise p > 0.05 olarak kabul edildi. Bulgular: Bütün gruplar ortalama yaş, bazal serum Kr, K, KK, idrar volümleri, birlikte alman nefrotoksik ilaç kullammlan ve alman Amf B'nin günlük dozları bakımından benzerdi. Amf B alan hastaların %33.3'ünde (5/15), enalapril grubundakilerin %40'mda (6/15) ve verapamil grubundakilerin %33.3'ünde (5/15) nefrotoksisite geliştiği bulundu. Amf B'nin artan tedavi dozlarında serum Kr değerlerinde artış ve KK değerlerinde azalmalar oldu. Enalapril ve verapamil, Amf B'nin neden olduğu nefrotoksisite gelişimini önlemede etkili bulunmadı. Gelişen nefrotoksisitenin şiddeti ve gelişme zamanı üzerlerine de etkileri olmadı. Tüm hastalarda hipopotaseminin geliştiği görüldü. Bununla birlikte, Amf B'nin yol açtığı K kaybım önlemede enalapril ve verapamiFin yararlı etkilerinin olduğu tespit edildi. Amf B'nin neden olduğu nefrotoksisitede, Amf B tedavisi sonlandınldıktan sonra sıklıkla böbrek fonksiyonlarının tedavi öncesi bazal değerlere döndüğü tespit edildi. Sonuç: AmfB nefrotoksisitesini önlemede enalapril ve verapamil etkili bulunmadı.Anahtar kelimeler: Amfoterisin B, enalapril, hipopotasemi, nefrotoksisite, verapamil.

Aim: Amphotericin B (Amp B) is a wide-spectrum anti-fungal drug. Amp B is the first choice of emphirical treatment in patients with neutropenic fever. Its nephrotoxicity is the most common reason of usage limiting among the variable number and kind of side effects. Renoprotective effects of ACE inhibitors and CCBs were determined in patients with hypertension, DM or proteinuria. The aim of this study is to evaluate and compare the efficiacy of enalapril - an ACE inhibitor - and verapamil - a CCB - on toxicity of Amp B. Materials and Methods: Between March 2003 - June 2004, patients hospitalized in Hemotology Service of Erciyes University Medical School Gevher Nesibe Hospital for neutropenic fever whom had Amp B-d (Fungizone®) treatment for either empirical or clinically documented fungal infection were included in the study. Patients whom had renal disfunction (serum Cr >1.5 mg/dl, CrCL <40 ml/min) and hypokalemia (serum K<3.5 mmol/L) and patients whom had been using ACE inhibitors, angiotensin receptor blockers, CCB before the Amp B treatment were excluded the study. During Amp B treatment, patients using potassium-sparing drugs orally and patients who could not reached a cumulative dosage of 500 mg Amp B, were excluded the study. A totall of 45 patients were evaluated in the study. Of the patients, 18 were (40%) female and 27 were (60%) male. Patients were seperated into 3 groups randomly. In group 1, Amp B was given to 15 patients, in group 2 Amp B + enalapril (enalapril 10 mg/day) to 15 patients and in group 3 Amp B + verapamil (verapamil 40 mg/three times a day) to 15 patients. Amp B, was given a dosage of 0.5-1.5 mg/kg/day with intravenous infusion for one time lasting 4-6 hours. The hematological disorders, the last chemotherapy regimens of the patients and reasons for Amp B administration and nephrotoxic agents used with Amp B were recorded. Serum BUN, creatinin, sodium, potassium, chloride, liver transaminases, bilirubins, magnesium, calcium, phosphorus, total protein, albumin, uric acid and osmolality values; also urine urea, creatinin, sodium, potassium, vmchloride, magnesium, calcium, phosphorus, uric acid, microprotein and osmolality values were recorded before the Amp B treatment, at the time of dosages reached as 150, 350 and 500 mg and also at the third month of the treatment. Creatinin clearence was calculated with Cockcroft-Gault formula. During the treatment, blood pressures, input and output volumes, disorders causing volume depletion, reactions due to Amp B, total dosages of daily NaCI and KCI, dosage variations of Amp B treatment and reasons of the patients were recorded. An increase of 50 percent and more in serum creatinin values was determined as ' nephrotoxicity ' . The nephrotoxicity was staged according to the ' Southwest Oncology Group' toxicity criteria. It was recorded when the nephrotoxicity acquired. Intravenous KCI administration was made when serum K level was lower than 3.5 mmol/L and the amounts of KCI were recorded. At the end of the study, the statistical calculations of the data were made with SPSS 12.0 programme. P < 0.05 was accepted statistically significant and p > 0.05 was accepted statistically unsignificant. Results: All groups were found similar for mean age, basal serum Cr, K, CrCI, urine volume, nephrotoxic drug using together with Amp B and daily dosage of Amp B. Nephrotoxicity was found in 5 of 15 patients (33.3%) using Amp B, 6 of 15 patients (40%) in enalapril group and 5 of 15 patients (33.3%) in verapamil group. With increasing dosages of Amp B, detoriations in serum Cr values and declines in CrCI was detected. Enalapril and verapamil were not found effective on preventing the nephrotoxicity due to Amp B administration. They had also no effect on the degree and time of the nephrotoxicity. Hypokalemia was found in all of the patients. Nevertheless, it was found that enalapril and verapamil was effective on preventing the K depletion which Amp B causes. In nephrotoxicity which Amp B causes, it was detected that renal functions had turned to the pre-treatment values after the Amp B treatment quited. Conclusion: Enalapril and verapamil were not found effective on preventing the Amp B nephrotoxicity.Key words: Amphotericin B, enalapril, hypokalemia, nephrotoxicity, verapamil.