Kafa travmasına bağlı hipofiz yetmezliği gelişiminde apolipoprotein E (Apo E) Polimorfizminin etkilerinin araştırılması

Abstract

ÖZETAmaç: Travmatik beyin hasarına (TBH) bağlı hipofiz yetmezliği gelişimi son yıllardaüzerinde durulan bir konu haline gelmekle birlikte patogenez henüz aydınlatılmamıştır.Apolipoprotein E (APO E) 3 ayrı izoform (E2, E3,E4) halinde kodlanır ve santral sinirsisteminde sentezlenen primer apolipoproteindir. Kafa travması sonrası nörolojik etki(outcome) ile APO E polimorfizm ilişkisi daha önce gösterilmiştir.Ancak kafa travması sonrası hipofiz yetmezliği gelişimi ve genetik yatkınlık,özellikle APO E polimorfizm ilişkisi, konusunda literatürde bilgi bulunmamaktadır. Buçalışma TBH ve spora bağlı kafa travması sonrası hipofiz yetmezliği gelişimi ile APO Epolimorfizmi arasındaki ilişkiyi araştırmak için planlanmıştır.Hasta ve metodlar: Çalışmaya 93 kafa travması geçirmiş kişi (ortalama yaş: 30.61 ±1.25 yıl; 85 erkek, 8 kadın) ve 27 sağlıklı kontrol (ortalama yaş: 29.03 ± 1.70 yıl; 26erkek, 1 kadın) alındı. Kafa travması geçiren 93 kişinin 47'si (%50.5) boksör, 14'ü(%15.1) kick-boksör ve 32'si (% 34.4) trafik kazasına bağlı TBH hastası idi. Çalışmayakatılan tüm bireylerin hipofiz fonksiyonları uygun testlerle değerlendirildi. Boksörgruptan 30 sporcuya üç boyutlu volümetrik hipofiz MR yapıldı. Çalışmaya katılan tümbireylerde Quantitatif Real-Time PCR ile Apo E polimorfizmi analiz edildi.Bulgular: Doksan üç kafa travması geçirmiş bireyden 24 `ünde (%25.8) ön hipofizhormonlarından en az 1 tanesi eksikti. Kafa travması grubu (n=93) genotip açısındanAPO E3/E3 taşıyan (n=62) ve APOE3/E3 taşımayan (n=31) diye ayrıldığında; APOE3/E3 taşıyan bireylerde hipofiz yetmezliği oranı (%17.7) APOE3/E3 taşımayanlaragöre (%41.9) anlamlı olarak düşük bulunmuştur (P<0.05; odds oranı: 0.29, % 95 güvenaralığı 0.11-0.78). Ayrıca APO E3/E3 genotipi taşıyan bireylerde hipofiz volümü veIGF-I düzeyi anlamlı olarak yüksekti (P<0.05).Sonuç: Çalışmamızda literatürde ilk defa olmak üzere, APOE/E3 genotipini taşımanınkafa travmasına maruz kalmış bireylerde (TBH hastaları, boksör ve kickboksörde)hipofiz yetmezliği yönünden koruyucu faktör olduğu gösterilmiştir. Bu durumunvimoleküler mekanizması tam olarak bilinmemekle birlikte APO E3 proteini santral sinirsistemi hasarını onarımını diğer APO E protein subtiplerinden daha etkin yaptığı venöroinflamasyonu daha etkin baskıladığı gösterilmiştir. Elde edilen bu klinik bilgiışığında, travmaya bağlı hipofiz yetmezliğinin patogenezinin anlaşılması için bir çokdeneysel ve moleküler çalışmanın planlanabileceğini düşünmekteyiz.Anahtar Kelimeler: Travmatik beyin hasarı, hipofiz, APO E, kafa travması, büyümehormonuvii

ABSTRACTAim: Although pituitary dysfunction due to traumatic brain injury (TBI) is a wellestablished condition in recent years the possible pathogenesis is still uncovered.Apolipoprotein E (APO E) is coded as three isoforms (E2, E3,E4) and it is the primaryapoliporotein synthesized in central nervous system. The potential association betweenAPO E polymorphism and head injury neurological outcome was demonstratedpreviously.However there is not any study in the literature investigating the associationbetween pituitary dysfunction and APO E polymorphism. Therefore this study wasdesigned to evaluate the possible associations between hypopituitarism due to TBI andsports related head trauma and APO E polymorphism.Patient and methods: Ninety three participants with head trauma (mean age: 30.61 ±1.25 yr; 85 male, 8 female) and 27 healthy controls (mean age: 29.03 ± 1.70 yr; 26 male,1 female) were included. The main causes of head trauma were as follows; 47 boxer(%50.5), 14 (%15.1) kick-boxer and 32 (% 34.4) TBI patients due to traffic accident.Pituitary functions were evaluated in all the participants with appropriate tests. Threedimensional volumetric pituitary MR could be performed in 30 sportsmen from boxergroup. APO E polymorphism was analyzed by using Quantitative Real-Time PCR.Results: Twenty four of the 93 (%25.8) head trauma patient had at least one pituitaryhormone deficiency. When the patients with head trauma were categorized as APOE3/E3 carriers (n=62) and APOE3/E3 non-carriers (n=31); APO E3/E3 carriers hadhypopituitarism (%17.7) significantly less common than APOE3/E3 non-carriers(%41.9) (P<0.05; odds ratio: 0.29, % 95 confidence interval 0.11-0.78). Moreover APOE3/E3 genotype carriers had larger pituitary volumes and higher IGF-I levels than non-carriers (P<0.05).Conclusion: In the present study it was demonstrated for the first time that APO E3/E3genotype seems to be a protective factor against pituitary dysfunction due to headtrauma in patients with TBI and in boxers and kick-boxers. Although the molecularmechanisms of this protection are unknown it is previously known that APO E3 proteinis more effective than the other APO E isoforms in repairing central nervous systemviiiinjury and down-regulating neuroinflammation. We think that present clinical data willpromote various experimental and molecular studies to understand the pathogenesis oftrauma induced pituitary dysfunction.Key words: Traumatic brain injury, pituitary, APO E, head trauma, growthhormoneix