Nonsendromik işitme kaybında 2p25 kromozom bandının aday gen açısından taranması

Abstract

ÖZETGündeşli, H. Nonsendromik işitme kaybında 2p25 kromozom bandının adaygen açısından taranması. Hacettepe Üniversitesi Sağlık Bilimleri EnstitüsüTıbbi Biyoloji Programı Yüksek Lisans Tezi, Ankara, 2006. İşitme kaybıdünyada yaklaşık 1000 yenidoğandan birinde görülen sensörinöral bir hastalıktır.İşitme kayıpları genetik ve çevresel faktörlere bağlı olarak ortaya çıkmaktadır.Prelingual işitme kayıplarının %50'den fazlası genetik faktörlere bağlıdır. Çevreselfaktörlerden kaynaklanan işitme kayıpları ise doğum öncesi ve doğum sonrasıdönemlerdeki enfeksiyon hastalıklarına ve ototoksik ilaçlara bağlı olarak ortayaçıkmaktadır. Kalıtsal işitme kayıplarının %70'ini nonsendromik, %30'unu sendromikformlar oluşturmaktadır. Nonsendromik işitme kayıplarının yaklaşık %80'iotozomal resesif, %18'i otozomal dominant, % 1-2'si X'e bağlı kalıtılmaktadır.Yakın zamana kadar, otozomal resesif nonsendromik işitme kayıpları için 60 lokus-21 gen, otozomal dominant nonsendromik işitme kayıpları için 56 lokus-21 gen veX'e bağlı kalıtılanlar için 8 kromozom lokusu-1 gen tespit edilmiştir. Tezçalışmasında, 2p25 kromozom bandına bağlantı gösteren otozomal resesifnonsendromik işitme kaybı görülen bir ailede D2S319-D2S168 genetik belirleyicileriarasındaki kromozom aralığında (6.430.934 bç), hastalıktan sorumlu olabilecek adaygenlerin belirlenebilmesi hedeflenmiştir. Buna göre, D2S2211 ve D2S162 genetikbelirleyicileri çevresinde ilave genetik belirleyiciler (D2S281,D2S1329, D2S2164)NCBI-Map Viewer veri bankası aracılığı ile belirlenmiştir. Daha sonra, haplotipanalizi ve iki-noktalı LOD skor analizi yapılarak hastalıktan sorumlu aday genlerinbulunabileceği kromozom aralığının daraltılması amaçlanmıştır. Elde edilen sonuçlarD2S319-D2S168 aralığının aday genlerin taranması gereken aralık olduğunugöstermiştir. Buna göre, koklear cDNA kütüphanesi ve veri bankaları (NCBI-MapViewer, NCBI-Gene, NCBI-UniGene, Ensembl, Human Genome Browser, Swiss-Prot, Bioinformatic Harvester, Pfam) taranarak bu aralıkta nonsendromik işitmekaybından sorumlu olabilecek 10 adet aday gen belirlenmiştir. Bu sonuçlara görebelirtilen aralıkta bu ailede otozomal resesif nonsendromik işitme kaybından sorumluolabileceği düşünülen aday genler: RNF144, DDEF2, YWHAQ, KIDINS220, SIPL,ID2, OACT2, KCNF1, ATP6V1C2, ROCK2'dir. Aday genleri belirlemeye yönelikyapılmış olan bu çalışma ileride hastalıktan sorumlu genin tespiti için önemli birkaynak olacaktır.Anahtar Kelimeler: Nonsendromik işitme kaybı, genetik haritalama, aday gen,biyoinformatik, koklear cDNA kütüphanesi.

ABSTRACTGundesli, H. Searching of 2p25 cytoband for candidate genes in thenonsyndromic hearing loss. Hacettepe University Institute of Health Sciences,MS.Thesis in Medical Biology, Ankara, 2006. Hearing loss is a very commonsensorineural disorder which is seen approximately one in every 1000 newborns.Hearing loss is caused by both genetic and environmental factors. More than 50% ofprelingual deafness is attributable to genetic factors. Environmental causes of hearingloss include pre and postnatal infectious diseases and ototoxic drugs. Hereditaryhearing loss is due to 70% nonsyndromic, 30% syndromic forms. Approximately,80% of nonsyndromic hearing loss has an autosomal recessive, 18% autosomaldominant and 2% X linked mode of inheritance. Recently, for autosomal recessivehearing loss 60 loci-21 genes, for autosomal dominant hearing loss 56 loci-21 genesand for X linked inheritance 8 loci-1 gene have been identified. In this thesis, it isaimed to determine candidate genes which can be responsible for nonsyndromichearing loss at the interval of D2S319-D2S168 (6.430.934 bp) in an autosomalrecessive hearing loss family linked to 2p25. In the extend of our study new markers(D2S281, D2S1329, D2S2164) were added around D2S2211 and D2S162 geneticmarkers by using NCBI-Map Viewer database. After that, by performing haplotypeanalysis and two-point analysis it was aimed to fine chromosomal interval whererelated candidate genes could be found. Results, obtained from both haplotype andtwo-point analysis showed that entire interval of D2S319-D2S168 was responsiblefor searching disease related candidate genes. In conclusion, by using cochlearcDNA library and electronic databases (NCBI-Map Viewer, NCBI-Gene, NCBI-UniGene, Ensembl, Human Genome Browser, Swiss-Prot, Bioinformatic Harvester,Pfam), 10 candidate genes were found. According to these results, candiate geneswhich can be responsible for autosomal recessive nonsyndromic hearing loss in thisfamily are: RNF144, DDEF2, YWHAQ, KIDINS220, SIPL, ID2, OACT2, KCNF1,ATP6V1C2, ROCK2. We believe that this study will be a valuable resource for thefurther works to identify the gene.Key words: Nonsyndromic hearing loss, gene mapping, candidate gene,bioinformatic, cochlear cDNA library.