3M sendromlu hastaların klinik, laboratuvar, radyolojik ve moleküler özelliklerinin araştırılması

Abstract

Şimşek Kiper, P. Özlem, 3M sendromlu hastaların klinik, laboratuvar, radyolojik ve moleküler özelliklerinin araştırılması. Hacettepe Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Genetik Programı Doktora Tezi, Ankara, 2016. 3M sendromu ağır prenatal ve postnatal büyüme geriliği, tipik yüz bulguları ve normal zeka ile karakterize otozomal resesif kalıtım gösteren bir sendromdur. Etiyolojide şimdiye kadar CUL7, OBSL1 veya CCDC8'de homozigot veya bileşik heterozigot fonksiyon kaybı mutasyonları tanımlanmıştır. Bilinen genlerde mutasyon saptanmayan 3M sendromlu hastalarda başka gen mutasyonlarının etkili olabileceği düşünülmektedir. Bu çalışmada 3M sendromlu 13 aileden 17 hastanın klinik ve radyolojik bulguları değerlendirilmiş, moleküler etiyolojiye yönelik CUL7, OBSL1 ve CCDC8 DNA dizi analizi yapılmış ve genotip-fenotip ilişkisi araştırılmıştır. Hastaların 10'unda (n=10/17, %58,8) anne ve babaların aynı mutasyon için heterozigot taşıyıcı oldukları 7 farklı homozigot CUL7 (n=5/10, %50) veya OBSL1 (n=5/10, %50) mutasyon saptanmıştır. Saptanan 7 farklı mutasyonun 2'si OBSL1, 1'i CUL7 üzerinde olmak üzere 3'ü yeni mutasyondur. Şimdiye kadar yapılan çalışmalarda 3M sendromunun en sık nedeni olarak CUL7 mutasyonları bildirilmiş olsa da bu çalışmada CUL7 ve OBSL1 mutasyonları aynı sıklıkta saptanmıştır. Kısıtlı hasta sayısına rağmen bu bulgu Türk toplumundaki bir kurucu mutasyon etkisini yansıtıyor olabilir. 3M sendromunda şimdiye kadar herhangi bir genotip-fenotip ilişkisi bildirilmemiştir. Bu çalışmada CUL7 mutasyonu olan hastaların doğum vücut ağırlıklarının OBSL1 mutasyonu olan hastalara göre istatistiksel olarak anlamlı olacak şekilde daha düşük olduğu saptanmıştır (p=0.016). Genotip-fenotip ilişkisi kurabilmek için geniş kapsamlı çalışmalara ihtiyaç vardır. Mutasyon saptanmayan hastaların klinik ve radyolojik bulgularının mutasyon saptanan hastaların bulgularına benzerlik göstermesi genetik etiyoloji açısından heterojen olan 3M sendromunun etiyolojisinde bilinen 3 genin dışında başka gen mutasyonlarının da olabileceğini düşündürmektedir. Bu konuda gerçekleştirilecek yeni çalışmalar muhtemelen ortak bir büyüme yolağı üzerinde yer alan bu genlerin ortaya çıkarılmasına ve bu yolağın anlaşılmasına olanak sağlayacaktır. Anahtar kelimeler: 3M sendromu, CUL7, OBSL1, CCDC8, akraba evliliği

Şimşek Kiper, P. Özlem, Clinical, laboratory, radiological and molecular analysis of patients with 3M syndrome. Hacettepe University, Institute of Health Sciences, Ph.D. Thesis in Genetics, Ankara, 2016. 3M syndrome is a genetically heterogeneous, autosomal-recessive disorder characterized by severe prenatal and postnatal growth retardation, typical facial features andnormal intelligence. Uptill now, mutations in either CUL7, OBSL1 or CCDC8 have been identified in the etiology. However, mutations identified to date do not account for all 3M syndrome patients. Therefore it is postulated that some other genes may be involved in the etiology. In this study clinical, radiological and molecular features of 17 patients from 13 families with 3M syndrome were evaluated and genotype-phenotype correlations were investigated. Seven distinct CUL7 or OBSL1 homozygous mutations were identified in 10 patients (n=10/17, 58.8%). Of mutation positive patients (n=10), 4 CUL7 (n=5/10, 50%) and 3 OBSL1 (n=5/10, 50%) mutations were detected among which one CUL7 and two OBSL1 mutations were new. Although CUL7 was reported to be the major gene responsible for 3M syndrome so far, CUL7 and OBSL1 mutations were detected in equal frequency in the present study. Despite the limited size of the study, this finding might be an indicator of a founder effect in Turkish population. Although no genotype-phenotype correlation was established in 3M syndrome so far, birth weight of patients with CUL7 mutation was significantly lower than the patients with OBSL1 mutation (p=0.016). A group of patients with no mutations shared similar clinical and radiological features with the patients harbouring either OBSL1 or CUL7 mutations suggesting the involvement of additional gene/genes yet undefined. Further molecular studies will shed light on the identification of these new genes in this common growth pathway. Key words: 3M syndrome, CUL7, OBSL1, CCDC8, consaguineous marriage