Siklodekstrinlerin ilaçlarla oluşturduğu inklüsyon komplekslerinin incelenmesi

Abstract

ÖZET Warfarinin sulu çözeltide p siklodekstrin (PCD), 2 hidroksi propil p siklodekstrin (2HP PCD), metil p siklodekstrin (MepCD) ile inklüsyon kompleksleri oluşturulmuştur. Warfarin üzerine eklenen p siklodekstrinler nedeniyle oluşan fluoresans artışlarından yararlanılarak kompleks oluşum sabitleri bulunmuştur. Kompleks oluşum sabitleri ; warfarin-pCD için 542±19 M`1, warfârin-2HP PCD için 442±18 M`1 ve warfarin-MepCD için 1 12±6 M`1 bulunmuştur. Warfarinin südodekstrinlerle oluşturduğu komplekslerin, warfarinin sudaki çözünürlüğüne olan etkisi araştırılmıştır. Warfarinin tampon içersindeki çözünürlüğü üe südodekstrinlerle yaptığı kompleks ortamlarındaki çözünürlüğü karşılaştınlmıştır. Warfarinin tampon içersinde çözünürlüğü 5.84xl0`5 M, pCD içersinde 3.87x1 0`3 M, 2HP PCD içersinde 5.06xl0`3 M ve MepCD içersinde 5.94x1ü`4 M olarak bulunmuştur. Warfarinin tampon çözeltideki çözünürlüğüne göre, bağıl çözünürlüğü pCD'de 66.3 kat, 2HP pCD'de 86.6 kat, Me pCD'de 10.2 kat arttığı gözlenmiştir. P siklodekstrinlerin warfarin absorpsiyon hızı üzerine olan etkisi, kronik olarak izole edilmiş sıçan ileum segmentlerinde in vivo olarak araştırılmıştır. Birinci derece absorpsiyon hız sabitleri PCD içersinde 3.6x10 dak`, 2HP PCD içersinde 5.0x10 1 3 1 dak`, Me PCD içersinde 1.4x10` dak`, izotonik fosfat tamponunda ( pH = 7.4) 3.2x10` dak`1 olarak bulunmuştur. Absorpsiyon hız sabitlerindeki azalmanın, kompleks çözelti içersindeki serbest warfarin derişimi yüzdesiyle orantılı olduğu sonucuna varılmıştır. 3+ 3+ Bazik sulu çözeltide Eu ve Tb iyonlarının çözünürlüğüne siklodekstrinlerin etkisi incelenmiştir. Bazik ortamda çökmüş hidroksit jelinden p südodekstrinlerle inklüsyon olmadan siklodekstrinlerin dış çevresine tutturularak ( non-inclusion outer sphere complex ) Eu ve Tb iyonları yeniden sulu ortama alınmıştır. Eu ve Tb iyonlarının çözünürlüğüne pCD'nin etkisi açıkça gözlenirken, 2HP PCD etkisi daha az, Me PCD de ise hiç bir etki gözlenmemiştir. Warfarinin pCD'lerle oluşturduğu komplekslerin termodinamik özellikleri araştırılmıştır. Değişik sıcaklıklarda oluşturulan komplekslerin İn K' nın l/T ye karşı çizilen grafiklerin eğim ve kesim noktalarından AH ve AS değerleri bulunmuştur. Sulfanamid grubu ilaçlarla pCD'lerin inklüsyon kompleksleri araştırılmıştır. Sulfâtiazol, sulfadiazin, sulfadimetoksin, sulfametaksazol ve sulfamerazinin kompleks oluşum sabitleri bulunmuştur.

SUMMARY The inclusion complexes of warfarin with p cyclodextrin (PCD), 2 hydroxy propil p cyclodextrin ( 2HP PCD), methyl p cyclodextrin (Me PCD), have been obtained in aqueous solution. The formation constants of complexes were found depended on the increasing of fluorescence when cyclodextrin are added on warfarin.The formation constants of complexes were found as 542±19 M` for warfarin-pCD, 442±18 M* for warfarin-2HP pCD and 1 12±6 M`1 for warfarin-Me PCD The effects of warfarin-cyclodextrin complexes have been investigated on the solubility of warfarin in water. The solubility of warfarin in the buffer and aqueous solution of cyclodextrin complexes were compared. The solubility of warfarin in the buffer and in the aqueous solution of PCD, 2HP pCD and Me pCD were found as 5.84xl0`5 M, 3.87xl0`3 M, 5.06xl0*3 M, 5.94X10`4 M, respectively. The relative solubility of warfarin have been observed 66.3 times in pCD, 86.6 times in 2HP PCD and 10.2 times in Me PCD more than the solubility of warfarin in the buffer solution. The influence of the p cyclodextrins on the absorption rate of the warfarin is investigated with in vivo experiments in a chronically isolated ileum segment of the rat. The first-order absorption rate constants were found 3.6x10 min` for pCD, 5-OxlO`4 min`1 for 2HP PCD, 1.4xl0`3 min*1 for Me PCD and 3.2x1 0`3 min`1 for isotonic phosphate buffer ( pH = 7.4 ) solution. The percentage concentration of free warfarin in the complex solution are considered to be responsible the decreasing of absorption rate constants. Eu +and Tb + ions were taken back into aqueous as non-inclusion outer sphere complex from their hydroxide gels which precipitated in a basic media without inclusion with p cyclodextrin. It has been observed that the effect of pCD on the 3+ 3+ solubilities of Eu and Tb ions are very clear however, the effect of 2HP PCD is less than PCD and Me pCD doesn't have any effect. The thermodynamic parameters of warfarin pCD complexes have been investigated. AH and AS values of complexes obtained in the different temperatures were calculated slopes and intercepts of the graphs plotted InK versus 1/T. The inclusion complexes of the drugs of sulfonamide group with pCDs have been investigated. The formation constants of sulfathiazole, sulfadiazine, sulfadimethoxine, sulfamethoxazole and sulfamerazine complexes were found.