Computer aided drug design study of cyclin dependent kinase 2 (CDK2) inhibitors

Abstract

Siklin bağlı kinazlar (CDK) hücre bölünmesi döngüsünün düzenlenmesinde önemli rol almaktadır. CDK'ların fazla üretimi veya siklin bağlı kinaz inhibitörlerinin (CDKI) yetersiz üretimi hücre döngüsünün bozulmasına ve sonuç olarak kansere yol açabilmektedir. Hücre döngüsünün tekrar onarımı için küçük CDK2 inhibitörlerinin bulunması için bir çok çalışmalar yapılmıştır.Tezin ilk bölümünde, CDK2 inhibitörü olan bazı pirimidin serilerinin, biyolojik aktiviteleri ile fizyokimyasal özellikleri arasında ilişki kurmak için, klasik Hansch analizinden yararlanılarak, pirimidin sınıfı için Nitel Yapı Aktivite İlişkisi (QSAR) çalışması yapılmış ve QSAR modeli oluşturulmuştur.İkinci bölümde, güçlü inhibitör aktivitesine sahip birtakım yeni başarılı bileşiklerin belirlenmesine çalışılmıştır. Bilinen inhibitörler baz alınarak üç boyutlu (3D) farmakofor modelleri geliştirilmiştir. İdeal bir farmakofor modeli oluşturulmuş ve test seti ve Fischer gelişigüzel testi ile doğrulanmıştır. Bu model, sanal taramada Life Chemicals ve NCI 2003 databanklarından potansiyel inhibitörleri bulmak için 3D sorgusu olarak kullanılmıştır. Bulunan bileşiklere moleküler kenetleme (docking) çalışmaları uygulanmış ve dikkatli gözlemlemeler, analizler, karşılaştırmalar ve konsensus skor fonksiyonları baz alınarak 11 bileşik elde edilmiştir.Bu bileşiklerin, ilerde sentez de dahil yapılabilecek çalışmalar için CDK2'ye karşı daha güçlü analogların tasarımında büyük katkı sağlayacağı düşünülmektedir.

Cyclin-dependent kinases (CDKs) plays important role in the regulation of the cell division cycle. Excessive production of CDKs, or insufficient production of cyclin dependent kinase inhibitors (CDKIs), can lead to a disruption of cell cycle and finally lead to cancer. Efforts have been made in discovering small molecule inhibitors of CDK2 for the purpose of restoring the cell cycle.In the first part of this dissertation, a Quantitative Structure Activity Relationship (QSAR) study was performed so that to correlate the physicochemical properties of some pyrimidine series of CDK2 inhibitors to the biological activity of the compounds by means of a classical Hansch analysis that would lead to a meaningful model of QSAR in the pyrimidine class.The second part focuses on identifying a number of new hit compounds with potent inhibitory activity. 3D pharmacophore models were developed based on the known inhibitors. An optimal pharmacophore model was produced and validated using external test set and Fischer?s randomization method. This model was used as a 3D query for virtual screening to retrieve potential inhibitors from Life Chemicals and NCI2003 databases. The hit compounds were then subjected to molecular docking studies and finally, 11 compounds were obtained based on careful observations, analyses, comparisons and consensus scoring function.These models give insight in designing more potent analogues against CDK2 prior to undertaking any further research including synthesis.