Synthesis of biologically active heterocyclic compounds using ketonic Mannich bases

Abstract

Piridinler, kinolinler, akridinler ve bu bileşiklerin türevleri gibi azot atomu içeren heterohalkalı bileşikler hem sentetik organik kimya hem de tıbbi kimyada taşıdıkları önem nedeniyle çok büyük ilgi görmektedirler. Bu nedenle, bu heterohalkalı bileşiklerin sentezi için yeni yaklaşımlar geliştirmek günümüzde ilgi odağı olmaya devam etmektedir. Bu çalışmada, çevre dostu koşullar altında bir enon ön maddesi olarak ketonik Mannich bazının, enolleşebilen ketonlar ve amonyum asetatın tek kaplı üç bileşenli tepkimesi, çeşitli azot içeren heteroaromatik maddelerin sentezi için kullanıldı. Ketonik Mannich bazı ile aktif metilen ve amonyum asetatın K-10 katalizli su içindeki tepkimesi başarılı bir şekilde bir seri 2,3,6-trisübstitüe piridinleri ve 2,3-disübstitüye 5,6,7,8-tetrahidrokinolinleri orta ile mükemmel verimlerle oluşturdu. Çalışılan metot, yeni ve bilinen 2-aril sübsitüye kinolin-5-on ve 3,4,5,6,7,8-heksahidroakridin-1(2H)-on'ların metalsiz koşullardaki sentezinde uygulandı. Ketonik Mannich bazları, halkalı -dikarbonil bileşikleri ve amonyum asetatın buzlu asetik asit varlığında tepkimesi orto-iyi verim aralığında 2-aril sübsitüye kinolin-5-on ve 3,4,5,6,7,8-heksahidroakridin-1(2H)-on'ları oluşturdu. Sunulan çalışma, önerilen sentetik yöntemin kapsamını belirtmek için siklohekzanon veya siklopentanondan sentezlenen keto-bis baz dihidroklorürün halkalı yapı içermeyen aktif metilenler ve amonyum asetatın tepkimesine genişletildi. Keto-bis bazlı dihidroklorür ile halkalı yapı içermeyen bir aktif metilen bileşiği yerine halkalı -dikarbonilin kullanıldığı tepkime yeni ekzosiklik-metilen bağlı siklopenta[b]kinolin-8-on, 3,4,5,6,7,8-hekzahidroakridin-1(2H)-on ve yeni metil substitüye siklopenta[b]-kinolin-8-on, 3,4,5,6,7,8-hekzahidroakridin-1(2H)-on'ları vermiştir.Çalışmanın son bölümünde, yeni sentezlenmiş ekzosiklik-metilen bağlı tetrahidrokinolinlerin (THQ'lar) ve siklopenta [b] piridinlerin bazılarının sitotoksik etkisi incelendi. Bu yapılardan bazıları, C6, MCF-7, PC3, SH-SY5Y kanser hücre dizileri ve L929 normal hücre dizisine karşı çok yüksek sitotoksisite gösterdi. Ekzosiklik-metilen bağlı yeni siklopenta[b]kinolin-8-on bileşiğinin T98G, MG-63, hDPSC ve HUVEC hücre dizilerine karşı anti-tümör etkisi olduğu kaydedildi.Bütün sentezlenen bileşikler kromatografik yöntemlerle saflaştırıldı ve yapıları 1H NMR, 13C NMR, 31P NMR, 19F NMR, DEPT-135 and HRMS teknikleri ile tanımlandı.Anahtar Kelimeler: Ketonik Mannich bazı, Heterohalkalılar, Çok bileşenli reaksiyon, Yeşil sentez, Biyolojik aktivite.

Nitrogen-containing heterocycles such as pyridines, quinolines, acridines, and their derivatives have great synthetic interest because of their importance in both the synthetic organic and the medicinal chemistry. Therefore new approaches for the synthesis of these heterocycles remain a topic of current interest.In this study, one-pot three-component reaction of ketonic Mannich base as an enone precursor with enolizable ketones and ammonium acetate under environmentally-friendly conditions are used for the synthesis of a variety of nitrogen containing heteroaraomatics. K-10 catalyzed reaction of ketonic Mannich base with active methylene and ammonium acetate in water successfully furnished a series of 2,3,6-trisubstituted pyridines and 2,3-disubstituted 5,6,7,8-tetrahydroquinolines in moderate to excellent yields. The introduced method is employed for the metal-free synthesis of new and known 2-aryl substituted quinolin-5-ones and 3,4,5,6,7,8-hexahydroacridin-1(2H)-ones. Reaction of ketonic Mannich bases, cyclic -dicarbonyl compounds and ammonium acetate provided 2-aryl substituted quinolin-5-ones and 3,4,5,6,7,8-hexahydroacridin-1(2H)-ones in the presence of glacial acetic acid in moderate to high yields.The presented work is extended to the reaction of the keto-bis base dihydrochloride derived from cyclohexanone or cyclopentanone with an acyclic active methylenes and ammonium acetate to indicate the scope of introduced synthetic methods. The reaction of keto-bis base dihydrochloride with cyclic dicarbonyl instead of an acyclic active methylenes furnished new exo-cyclic methylene tethered cyclopenta[b]quinolin-8-ones and 3,4,5,6,7,8-hexahydroacridin-1(2H)-ones and new methyl substituted cyclopenta[b]quinolin-8-ones and 3,4,5,6,7,8-hexahydroacridin-1(2H)-ones.In the last part of the work, the biological activities of synthesized new methylene tethered tetrahydroquinolines (THQs), cyclopenta[b]pyridines, methylene tethered cyclopenta[b]quinolin-8-ones and methyl substituted cyclopenta[b]quinolin-8-ones were evaluated. Exo-cyclic methylene tethered tetrahydroquinolines (THQs) showed high cytotoxicity towards C6, MCF-7, PC3, SH-SY5Y cancer cell lines and a normal cell line (L929). New exo-cyclic methylene tethered cyclopenta[b]quinolin-8-one showed anti-tumor activities against T98G, MG-63, HUVEC and hDPSC cell lines. All synthesized compounds were purified by chromatographic methods and their structures were identified by 1H NMR, 13C NMR, 31P NMR, 19F NMR, DEPT-135 and HRMS techniques.Keywords: Ketonic Mannich base, Heterocycles, Multicomponent reaction, Green synthesis, Biological activity.