Ratlarda simvastatin ve amlodipin`in yan etkilerinin araştırılması

Abstract

6. TÜRKÇE ÖZET S.Ü. Sağlık Bilimleri Enstitüsü Farmakoloji ve Toksikoloji(VET) Anabilim Dalı DOKTORA TEZİ / KONYA - 2004 CENNET RAĞBETLİ Radarda Simvastatin ve Amlodipinin Yan Etkilerinin Araştırılması Bu çalışmada, modern toplumlarda sık olarak karşılaşılan hastalıklardan olan hipcrlipidemi ve hipertansiyon durumlarında tercih edilen Simvastatinin ve Amlodipinin kronik toksik etkileri araştırıldı. Ratlara 6 ay süreyle bu ilaçların verilmesiyle ortaya çıkan toksik etkiler biyokimyasal, otopsi ve histopatolojik analizler ile belirlendi. Toplam 48 hayvan her gruptan 12 hayvan olacak şekilde 4 deneme grubuna ayrılarak 6 ay süreyle beslendi. Gruplar; Kontrol, Simvastatin (10 mg/kg), Amlodipin (10 mg/kg), S imvastatin+ Amlodipin (Simvastatin 10 mg/kg+ Amlodipin 10 mg/kg) olarak belirlendi. Kontrol grubuna sadece yem ve su, diğer gruplara yem ve suya ilave olarak belirtilen dozlarda ilaçlar oral yolla verildi. Denemenin başında, 3. ayda ve deneme sonunda her gruptan kan ve serum örnekleri alınarak biyokimyasal ve hematolojik analizler gerçekleştirildi. Aynı dönemlerde hayvanların canlı ağırlıkları da belirlendi. Deneme sonunda her gruptan 8 hayvana otopsi uygulanarak karaciğer, böbrek, kalp, çizgili kas ve aort makroskobik ve histopatolojik olarak incelendi. Serum biyokimyasal veriler açısından değerlendirildiğinde 3. ve 6. aylardaki ölçümler arasında önemli farklılıklar tespit edildi. Denemenin 3. ve 6. ayında yapılan serum biyokimyasal analizlerde ilaç uygulanan gruplarda (Simvastatin, Amlodipin, Simvastatin+Amlodipin) özellikle Na, Kreatin, ALP ve ALT düzeylerinde kontrole göre önemli düzeyde artış, K, Ca, P ve AST düzeylerinde ise düşüş tespit edildi. Yalnız Simvastatin uygulanan gruptaki canlı ağırlık artışı 3. ayda kontrole göre farklı bulundu. 3. ve 6. aydaki ölçümler arasında serum biyokimyasal parametrelerin çoğu için önemli farklılıklar tespit edildi. Deneme sonunda yapılan otopsi ve histopatolojik analizlerde ise karaciğerde Simvastatin grubunda hepatositlerde hafif pleomorfizm ve çift nükleus gibi histopatolojik değişiklikler, Amlodipin grubunda bu bulgulara ilave olarak portal alanda hafif lenfosit 29infiltrasyonu tespit edildi. Simvastatin+Amlodipin grubunda ise portal alanda orta derecede lenfosit infiltrasyonu, hepatositlerdc hail i' hidropik dejenerasyon ve nükleer pleomorfizm ile sinüzoidlerde belirgin genişleme gözlendi. Sonuç olarak, simvastatin ve amlodipinin yalnız ve kombine olarak ratlara 6 ay süreyle verilmesi önemli biyokimyasal değişiklikler ile karaciğer hücrelerinde hafif derecede dejenerasyonlara neden oldu. Bu ilaçlan uzun süreli kullanmak zorunda olanların belirli aralıklarla karaciğer fonksiyon testi yaptırmaları ilaçlardan kaynaklanacak kronik toksik etkilerin bilinmesi açısından yararlı olacaktır. Anahtar kelimeler: Simvastatin, Amlodipin, Rat, Yan etki. 30

7. YABANCI DİLDE ÖZET. Selçuk University Instıtue of Medical Science of Pharmacology and Toxicology(VET) PhD Thesis KONYA- 2004- TURKEY CENNET RA?BETLİ Investigation on the Side Effects of Simvastatin and Amiodipin in Rats In this study chronic side effects of Simvastatin and Amiodipin commonly used in developed societies were investigated. Side effects were determined with biochemical, macroscopic and histopathological analyses by giving these drugs to rats for 6 months single and in combination. A total of 48 rats were divided into 4 teratment groups (each containing 12) and fed for 6 months. Groups are Control, Simvastatin 10 mg/kg, Amiodipin 10 mg/kg and Simvastatin 10 mg/kg+Amlodipin 10 mg/kg. Control group was fed only feed and water. Other groups were treated with drugs by orally with doses above and fed with basal diet and water. Serum samples were taken from animals on 3rd and 6lh months of the treatment and serum biochemical analyses were performed. Body weight gains of the animals were also determined in the same periods. At the end of the treatment 8 animals were killed for macroscobic and histopathological analyses and liver, kidney, hearth, muscle and aorta samples were analysed microscobically. Scrum biochemical analyses performed in 3rd and 6th months of the experiment showed that serum Na, creatin, ALP and ALT levels were found to be significantly higher in drugs treated groups (Simvastatin, Amiodipin, Simvastatin plus Amiodipin) while K, Ca, P ve AST levels were decreased compared to control. Body weight gains of simvastatin group were found to be higher 3rd month than control. When compared the serum biochemical obtained in 3rd and 6th months of the period, significant differences were found in most of the parameters investigated. Histopathologically, light pleomorfizm in hepatocytes and double-nucleus were found in livers of simvastatin group. The livers in the amiodipin group also showed same findings above including light lymphocyte infiltration in portal areas. The livers in the 31simvastatin plus amlodipin group were found moderate lymphocyte infiltration in portal areas with light hydropic degeneration in hepatocytes, significant nuclear pleomorphysm and enlargement in sinusoides. As a result, the uses of simvastatin and amlodipin (single and in combination) caused significant biochemical changes and light hepatocellular degeneration in rats given drugs for 6 months. Liver function tests should be performed in long-time simvastatin and amlodipin users for determination of chronic toxic effects of the drugs. Key Words: Simvastatin, Amlodipin, Rat, Adverse Effect. 32