Karbonik anhidraz inhibitörü metilenaminobenzen sülfonamit türevlerinin genotoksik profillerinin belirlenmesi

Abstract

Bu çalışmada, ilaç etken maddeleri olarak kullanılma potansiyeline sahip olabilecekleri düşünülerek sentezlenmiş ve insan karbonik anhidraz I, II izoenzimlerini inhibe ettikleri tespit edilmiş 4-((4,4-dimetil-2,6-dioksosikloheksiliden)metilamino)benzen sülfonamit (2b) ve 4-((1,3-dimetil-2,4,6-trioksotetrahidropirimidin-5(6H)-iliden)metilamino)benzen sülfonamit (2e) bileşiklerinin genotoksik profillerinin belirlenmesi amaçlanmıştır. Bu amaçla, insan periferal kan lenfositlerinde kromozomal anormallik (CA), mikronukleus (MN) ve komet testleri uygulanmıştır. Bu in vitro testlerde, 2b'nin 2,12, 1,06, 0,53 µg/mL'lik konsantrasyonları ve 2e'nin 2,52, 1,26, 0,63 µg/mL'lik konsantrasyonları kullanılmıştır. Ayrıca tüm testlerde negatif, pozitif ve çözücü kontroller kullanılmıştır. 2b ve 2e ile yapılan uygulamalarda, CA ve MN oluşumu bakımından hem negatif kontrole hem de çözücü kontrole göre istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir. 2b ile 48 saatlik uygulamada, mitotik indeks tüm konsantrasyonlarda her iki kontrol grubuna göre anlamlı düzeyde düşmüştür. 2e ile 48 saatlik uygulamada, mitotik indeks tüm konsantrasyonlarda çözücü kontrole göre anlamlı düzeyde düşmüş; negatif kontrole göre ise sadece 2,52 µg/mL'lik konsantrasyonda anlamlı düzeyde düşmüştür. Komet testinde, 2b ve 2e'nin kuyruk uzunluğu, kuyruk yoğunluğu ve kuyruk momenti bakımından farklı cevaplar oluşturduğu gözlenmiştir. Elde edilen sonuçlar, yeni sülfonamit türevlerinin yüksek konsantrasyonlarda ve uzun süre maruziyette insan periferal lenfositleri üzerinde sitotoksik olduğunu ancak genotoksik olmadığını göstermektedir.

In the present study, it was aimed to assess the genotoxic profiles of 4-((4,4-dimethyl-2,6-dioxocyclohexylidene) methylamino)benzene sulfonamide (2b) and 4-((1,3-dimethyl-2,4,6-trioxo-tetrahydropyrimidin-5(6H)ylidene)methylamino)benzene sulfonamide (2e) compounds which were synthesized considering that they may have utilisation potentials as drug basic matters and detected to inhibit human carbonic anhydrase I, II isoenzymes. For this purpose, chromosomal aberration (CA), micronucleus (MN) and comet tests were implemented on the human peripheral blood lymphocytes. In these in vitro assays: 2,12, 1,06, 0,53 µg/mL concentrations of 2b and 2,52, 1,26, 0,63 µg/mL concentrations of 2e were used. Additionally, negative, positive and solvent controls were used in all assays. In treatments which were performed with 2b and 2e, no statistically significant differences was observed in terms of CA and MN formation compared to both negative control and the solvent control. In 48 hour treatment with 2b, mitotic index has significantly decreased in all concentrations when compared to both control groups. In 48 hour treatment with 2e, mitotic index significantly decreased in all concentrations compared to solvent control; however when compared to negative control it significantly decreased in only 2,52 µg/mL concentration. In comet assay, it was observed that 2b and 2e have elicited different responses regarding the tail length, tail intensity and tail moment.Obtained results show that novel sulfonamide derivatives are cytotoxic on human peripheral lymphocytes at high concentations and in long-term exposure but they are not genotoxic.