TOMM40 genindeki (rs1160985 ve rs157581) polimorfizmi ve alzheimer hastalığıyla ilişkisi

Abstract

İlerleyici bilişsel zayıflama ile karakterize nörodejenaratif bir hastalık olan Alzheimer hastalığı (AH), populasyon yaşlandıkça yaygınlaşmaktadır. Mitokondriyal fonksiyon bozukluğu geç başlangıçlı Alzheimer hastalığı (GBAH) patogenezinin erken işaretlerinden biridir. GBAH' da mitokondriyal fonksiyon bozukluğu için ilgi çeken aday genlerden biri dış mitokondriyal membran translokaz 40 homolog (TOMM40) genidir. Mitokondriyal proteinlerin büyük çoğunluğu nükleer genler tarafından kodlanır ve daha sonra organellere taşınır. TOM kompleksi tüm mitokondri proteinlerinin membranlar arası boşluğa taşınmasını sağlar ve ayrıca proteinlerin dış membrana girişini sağlayan TOM40 genel geçiş porunu şekillendirerek TOM kompleksinin ana bileşenini oluşturmaktadır. Yapılan son çalışmalarda Alzheimer hastası insanların beyinlerindeki amiloid öncü proteinlerinin (APP), TOM40 geçiş kanallarında biriktiği ve bu sebeple nükleusta kodlanan çeşitli proteinlerin mitokondriye girişini engellediği rapor edilmiştir. Ayrıca TOM40 genindeki bir varyant AH başlangıç yaşı ile ilişkilidir. TOMM40 genindeki birçok tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNPs) GBAH yatkınlığını etkilediği gösterilmiştir. Bu tezde, 38 hasta ve 100 sağlıklı bireyden oluşan Türk populasyonunda AH ve TOMM40 polimorfizmleri rs1160985 ve rs157581 arasındaki ilişki çalışılmıştır. Çalışma sonunda TOMM40 genindeki rs1160985 polimorfizmi için T minör aleli heterozigot C/T pozisyonunda hastalarda sağlıklı kontrollere oranla yüksek bulunmuştur, fakat elde edilen sonuçlar istatistiksel olarak anlamlı değildir (OR:1.19, P=0.553). TOMM40 polimorfizmi rs157581, genotip ve alel sıklıkları açısından hasta ve kontrollerde karşılaştırılmış fakat anlamlı bir farklılık bulunamamıştır (OR: 0.75, P=0.432).

Alzheimer's disease (AD), a neurodegenerative disease characterized by progressive cognitive decline, is becoming increasingly prevalent as the population ages. Mitochondrial dysfunction is an early defect in the pathogenesis of late-onset Alzheimer's disease (LOAD). One interesting candidate gene for mitochondrial dysfunction in LOAD is the translocase of outer mitochondrial membrane 40 homolog (TOMM40) gene. The vast majority of mitochondrial proteins is encoded by nuclear genes and then imported into the organelle. The TOM complex mediates the import of all proteins of mitochondria into the intermembrane space and also the insertion of proteins into the outer membrane in which TOM40 comprises the main component of the TOM complex as it forms the general import pore. Recent reports showed that in human Alzheimer's disease (AD) brains amyloid precursor protein (APP) accumulates in the TOM40 import channel and thereby inhibits the entry of various nuclear-encoded proteins. Moreover, a variant in the TOM40 gene has been associated with age of onset in AD. Several single nucleotide polymorphisms (SNPs) within TOMM40 have been shown to affect susceptibility to LOAD. İn this thesis, the association of TOMM40 polymorphisms rs1160985 and rs157581 in AD was studied in Turkish popuylation consisting of 38 patient groups with 100 healthy individuals. Finally, at the end of this study T minor allele in C/T heterozygote genotype of rs1160985 polymorphism of TOMM40 gene was higher in patient groups compared with healthy control groups. However the obtained results were not statistically significant (OR:1.19, P=0.553). Meanwhile TOMM40 polymorphism rs157581, genotype and allele frequencies in patients and control groups were compared but significant difference was not detected (OR: 0.75, P=0.432).