Multipl miyelomalı hastalarda patolojik kırık ile osteoprotogerin gen mutasyonu ve polimorfizm ilişkisi

Abstract

Multipl miyelom (MM) kemik iliğinde tek bir klondan köken alan ve monoklonal immunglobulin üreten malin bir plazma hücre hastalığıdır. Hastalık seyrinde osteoblast aktivitesi azalırken osteoklast aktivitesinin artmasına bağlı olarak osteopeni, kemik destrüksiyonu ve/veya patolojik kırık gelişimi sıklıkla izlenmektedir. MM'de kemik iliğinde osteoklast öncülü hücrelerin osteoklastlara dönüşmesini sağlayan reseptör aktivatör nükleer faktör ?B ligand (RANKL) düzeyi artarken, RANKL için yalancı reseptör görevi gören Osteoprotegerin (OPG) düzeylerinde azalma izlenmektedir. Ancak, azalmış OPG düzeylerinin RANKL'den bağımsız olarak kemik lezyonlarının gelişimine yol açabileceği henüz bilinmemektedir. Bu çalışmada OPG gen (TNFRSF11B) mutasyonlarının ve/veya tek nükleotid polimorfizminin (TNP) MM'de kemik lezyonları gelişimine etkisi araştırıldı.Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Hematoloji bilim dalına Ocak 2010-Ocak 2012 tarihleri arasında başvuran 36 patolojik kırık ve/veya destrüktif kemik lezyonu olan, 16 patolojik kırık ve/veya destrüktif kemik lezyonu olmayan toplam 52 MM hastası ve 20 sağlıklı kontrol çalışmaya alındı. Hastalarda DNA izolasyonunu takiben OPG geni dizi analizleri yapıldı. Çalışmaya alınan hastalarda DNA dizi analizinde OPG gen mutasyonu izlenmezken TNP saptandı. Hastalarda en sık izlenen TNP, ekzon 1'de homozigot ve heterozigot rs2073617 C/T ve rs2073618 C/G idi. Tek başına OPG gen homozigot ve/veya heterozigot rs 2073617 ve rs 2073618 TNP varlığı veya rs 2073617 ve rs 2073618 TNP'nin heterozigot ve homozigot birlikteliğinin MM'li hastalarda destrüktif kemik lezyonu ve/veya patolojik kırık gelişimine etkisi olmadığı gözlendi. Buna karşın, OPG gen homozigot rs 2073617 ve rs 2073618 TNP birlikteliği destrüktif kemik lezyonu ve/veya patolojik kırığı olan hastalarda anlamlı olarak fazla saptandı ve dolayısıyla homozigot rs 2073617 ve rs 2073618 TNP birlikteliğinin destrüktif kemik lezyonu ve/veya patolojik kırık gelişiminde rol oynadığı izlendi.Sonuç olarak, OPG geninde saptanan homozigot rs 2073617 ve rs 2073618 TNP birlikteliğinin OPG fonksiyonunu azaltıp RANKL-RANK yolağını aktif hale getirerek destrüktif kemik lezyonu ve/veya patolojik kırık gelişimine yol açabileceği kanaatine varıldı.

Multiple Myeloma is a malignant plasma cell disorder which derived from single clone of plasma cells in the bone marrow and produces monoclonal immunglobulins. Osteopenia, bone destruction and pathological fractures are often observed in the course of disease due to increased activity of osteoclasts and decreased activity of osteoblasts. The Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa B Ligand (RANKL) transforms precursor cells to osteoclasts in the bone marrow and Osteoprotogerin (OPG) acts as a decoy receptor for RANKL. The levels of RANKL increase while OPG levels decrease in MM. However, decreased levels of OPG may lead to the development of bone lesions regardless of RANKL, is not yet known. In this study, the effects of OPG gene (TNFRSF11B) mutations and/or single nucleotide polymorphism (SNP) on the development of bone lesions in MM were investigated.Fifty-two MM patients, 36 cases with pathological fractures and/or destructive bone lesion, 16 cases with no pathological fractures and/or destructive bone lesion) were enrolled into the study (admitted to Black Sea Technical University Hospital between January 2010-January 2012). After DNA isolation, OPG gene was sequenced. No OPG gene mutations were observed, but SNPs were detected in the DNA sequence analysis. The most common SNPs were homozygous and heterozygous rs2073617 C/T and rs2073618 C/G in exon 1. OPG gene homozygous and/or heterozygous rs 2073617 and rs 2073618 SNPs or association of heterozygous and homozygous rs 2073618 and rs 2073617 SNPs were found to have no effect on the development of pathological fractures and/or destructive bone lesions in patients with MM. However, association of homozygous rs2073617 and rs2073618 SNPs were found to be significantly higher in patients with pathological fractures and/or destructive bone lesion. Therefore, it was shown that the association of homozygous rs 2073617 and rs 2073618 SNPs may play a role in the development of destructive bone lesions and/or pathological fractures.It was concluded that, association of homozygous rs 2073617 and rs 2073618 SNPs in the OPG gene may lead to pathological fractures and/or destructive bone lesions, due to the reduced function of OPG and the activated RANKL-RANK pathway.