Aslan tip multiple pterygium sendromunun genetik etiyolojisinin araştırılması

Abstract

ÖzetMultiple pterygium sendromunun bir varyantı olan Aslan tip multiple pterygium sendromu (ATMPS) [OMIM: 605203]; kraniyofasiyal yarık, el-ayak malformasyonu ve şiddetli popliteal pterygium ile karakterize otozomal resesif geçişli bir hastalıktır. Yalnızca bir hastada tanımlanmış olan ATMPS'nin, fenotipik benzerliklerinden yola çıkılarak, Bartsocas-Papas sendromu ile aynı hastalık olabileceği yönünde görüşler bildirilmiştir. Gelinen aşamada ATMPS ve Bartsocas-Papas sendromundan sorumlu genler bilinmemektedir. Bu çalışmada ATMPS'den sorumlu genin belirlenmesi hedeflenmiştir.Çalışma kapsamında ATMPS'nin ilk kez tanımlandığı ve ikisi hayatta toplam altı etkilenmiş bireyin bulunduğu aile değerlendirildi. Genom boyu homozigotluk taraması ve takip eden ayrıntılı haritalama sonucunda hastalığın ailede 21q22.3 kromozom bölgesinde rs2838045 ve rs225444 SNP'leri arasında kalan 0.71 cM'lik bir bölge ile kalıtıldığı gösterildi. Seçilen aday gende yapılan mutasyon taraması ile NF-?B sinyal yolağı üzerinden epidermis gelişimi ve keratinosit farklılaşmasında kritik rol oynayan, reseptör etkileşimli serin-treonin kinaz 4 proteinini kodlayan RIPK4 geni üzerinde homozigot c.362T>A (p.Ile121Asn) mutasyonu belirlendi. Bartsocas-Papas sendromu tanısı almış bir bireyin bulunduğu ailede yapılan mutasyon taramasında yine RIPK4 geni üzerinde c.551C>T (p.Thr184Ile) mutasyonu belirlendi.Sonuç olarak, bu çalışmada ATMPS'nin Bartsocas-Papas sendromunun bir varyantı olabileceği ve embriyonik gelişimde kritik öneme sahip reseptör etkileşimli serin-treonin kinaz 4 proteinini kodlayan RIPK4 geni mutasyonlarının ATMPS ve BPS'den sorumlu olduğu gösterilmiştir.Anahtar Kelimeler: Aslan Tip Multiple Pterygium Sendromu, Bartsocas-Papas Sendromu, RIPK4, RIP, NF-?B

Aslan type multiple pterygium syndrome (ATMPS) [OMIM: 605203], a variant of multiple pterygium syndrome (MPS), is an autosomal recessive disorder and characterized by craniofacial cleft, limb malformations and severe popliteal pterygium. ATMPS has been described only in one patient and depending on the phenotypic similarities it was suggested that it might be the same disorder with Bartsocas-Papas syndrome (BPS). The causative genes for ATMPS and Bartsocas-Papas syndrome are still unknown. In this thesis it was aimed to identify the causative gene of the ATMPS.In this study, we evaluated the original ATMPS family in which the syndrome was described. In ATMPS family there are six affected individuals and only two of them are still alive. Genome-wide homozygosity mapping and subsequent fine mapping revealed co-segregation of 0.71 cM interval between SNPs rs2838045 and rs225444 on chromosome 21q22.3 with disease in family. Mutation screening of the candidate gene revealed a homozygous c.362T>A (p.Ile121Asn) mutation in RIPK4 gene encoding receptor interacting serine threonine kinase 4 which has a critical role in NF-?B induced epidermal development and keratinocyte differentiation. Mutation screening in a family which there was an affected individual suffering from Bartsocas-Papas syndrome revealed a missense mutation, c.551C>T (p.Thr184Ile), in RIPK4 gene.In conclusion, here we suggested that ATMPS might be the variant of Bartsocas-Papas syndrome and mutations in RIPK4 gene encoding receptor interacting serine threonine kinase 4 protein which has a critical function in embryonic development cause ATMPS and BPS.Keywords: Aslan Type Multiple Pterygium Syndrome, Bartsocas-Papas Syndrome, RIPK4, RIP, NF-?B