Sıçanlarda memantin ve melatonin tedavisinin travmatik beyin hasarı sonrası etkilerinin araştırılması

Abstract

Kafa travması sonrası oluşan beyin hasarı, N-methyl-D-aspartate (NMDA) reseptör aktivasyonu, hücre içi Ca+2 homeostazisinde bozulma, oksidatif stresi içeren kompleks patofizyolojik süreçler sonucunda gelişmektedir. Ekstrasinaptik NMDA reseptör inhibitörü memantin ve serbest radikal giderici melatonin, insanlarda yan etkilerinin az olmaları nedeniyle nörodejeneratif hastalıkların tedavisinde kullanımları söz konusu olan moleküllerdir. Bu çalışmada memantin ve melatoninin travmatik beyin hasarına olan etkileri Sprague-Dawley cinsi erkek sıçanlarda karşılaştırmalı olarak araştırıldı. Rompun ve ketasol anestezisi altında, 10 gram ağırlığında metal silindirin 50 cm yükseklikten kafa tası kemiğinde açılmış olan 6 mm çapındaki açıklıktan direk beyin üzerine düşürülmesi ile beyin travması oluşturuldu. Travmanın hemen sonrası sıçanlara memantin, melatonin ve memantin/melatonin kombinasyonu uygulaması yapıldı. Davranış incelemesi sonrasında, travmadan 24 saat sonra hasar hacmi, apoptotik hücre ölümü belirlendi. Yapılan çalışma sonucunda memantin ve melatonin tedavilerinin beyin hasarını azalttığının belirlenmesine rağmen her iki molekülün birlikte kullanıldığı sıçanlarda beyin hasarının anlamlı olarak daha da azaldığı belirlenmiştir. TUNEL boyaması ile yapılmış olan apopitoz değerlendirmesinde her üç tedavinin de hasarı azalttığı fakat bu azalmanın memantin/melatonin kombinasyonu sonrasında kontrolün yanında diğer tedavi gruplarına göre de anlamlı olduğu belirlendi. Davranış testi incelemesinde hasar büyüklüğü ile bir paralellik gözlemlendi. Tedavi gruplarında motor koordinasyonun daha iyi olmasının yanında depresif hareketlerin daha az olduğu ve kontrole göre daha iyi hareket ettikleri belirlendi. Sonuç olarak kafa travması sonrası memantin ve melatoninin farklı patolojik süreçleri etkilemelerinin etkisiyle her iki molekülün beraber kullanıldığı sıçanlarda daha az hasarın ve apoptotik hücre ölümünün gözlemlenmesi bu moleküllerin kombinasyonlarının klinik çalışmalarda kullanılmasına da katkıda bulunmaktadır.

Brain injury following head trauma occurs after complex pathophysiological processes including activation of N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor, disruption of intracellular calcium (Ca+2) homeostasis and oxidative stress. Extrasynaptic NMDA receptor inhibitor, memantin, and free radical scavenger, melatonin, have fewer side effects and are used in humans in treatment of neurodegenerative disorders. In this study, the effects of memantin and melatonin on traumatic brain injury was investigated in male Sprague-Dawley rats. Brain trauma was generated by dropping a 10 grams of metallic cylinder from 50 cm height, directly onto the brain over a hole with 6 mm diameter on the skull, under rompun and ketasol anesthesia. Immediately after trauma memantin, melatonin and memantin/melatonin combination were applied to rats. At the end of behavioral examination, injury volume 24 hours later than trauma and apoptotic cell death were determined. At the end of the study, although it was identified that memantin- and melatonin-only treatments also reduced brain damage, reduction in brain damage was more significant in rats treated with this combination treatment. In evaluation of apoptosis with TUNEL staining, damage was determined to be lower in all three of the treatments, however it was determined that this reduction was significant in memantin/melatonin combination as compared to control as well as other treatment groups. Open field examination was in compliance with the infarct area. In addition to better motor coordination, less depressive behaviour and better movement was identified in treatment groups compared to control. Consequently, since memantin and melatonin individually affect different pathological processes after brain trauma, the observation that injury and apoptotic cell death were reduced in rats treated with memantin and melatonin combination, lead to the use of this combination in clinical studies.