Bazı lipid düşürücü ilaçların serum paraoksonaz-1 enzimine afinitelerinin dockıng metodu ile incelenmesi

Abstract

Paraoksonaz 1 (PON1) enzimi, paraoksonaz, arilesteraz ve laktonaz aktivitesi gösteren yüksek dansiteli lipoprotein (HDL) ilişkili bir ester hidrolazdır. Bu enzim, LDL?nin oksidasyonunu engelleyerek ve okside lipid düzeyini düşürerek ateroskleroz oluşumunu azaltmaktadır. Bu çalışmanın amacı, lipid düşürücü ilaçların (statinler, fibratlar, niasin, ezetimib, orlistat, sibutramin, probucol ve bazı fitosteroller) PON1 enzimine afinitelerinin, polimorfik yapıları [PON1 (M/L) 55, (Q/R) 192] göz önüne alınarak incelenmesi idi. Bu inceleme için homoloji modelleme metodu ile X-RAY kristalografik yapısı belirlenmiş serum PON1 enzimine 10 ns?lik moleküler dinamik simülasyonun ardından AutoDock 4 yazılımı ile moleküler docking metodu uygulandı. Bu çalışmada en yüksek afiniteye sahip olan ilaçlar PON1 normal yapıda brassikasterol, Q/R 192 polimorfik yapıda sibutramin ve M/L 55 polimorfik yapıda stigmasterol iken; en düşük afiniteye sahip olan ilaçlar PON1 normal ve M/L 55 polimorfik yapıda orlistat, Q/R 192 polimorfik yapıda atorvastatin olarak hesaplandı. Lakton yapıya sahip statinler olan simvastatin, lovastatin ve mevastatin diğer statin grubu ilaçlardan daha yüksek afinite gösterdi. Steroller PON1 normal yapı ve M/L 55 polimorfik yapıda en yüksek afinite değerlerine sahip olamsına rağmen Q/R 192 polimorfik yapıda ortalamanın altında afinite değerlerine sahipti. Hiperlipipidemi tedavisinde, yüksek afiniteye sahip ilaçların (brassikasterol, sibutramin ve stigmastreol) paraoksonaz enziminin aktivitesini düşürebilme etkisini sahip olabileceği göz önüne alındığında düşük afiniteye sahip ilaçların (orlistat ve atorvastatin) kullanılmasının daha uygun olabileceği kanısına varıldı. Ancak bu sonuçların in vivo ve in vitro çalışmalar ile desteklenmeye ihtiyacı vardır.

Paraoxonase 1 (PON1) enzyme is an ester hydrolase associated with high density lipoprotein (HDL) and having paraoxonase, arylesterase and laktonase activities. This enzyme reduces the formation of atherosclerosis by preventing the oxidation of LDL and by reducing the level of oxidized lipids. The aim of this study was to examine the affinities of lipid lowering drugs (statins, fibrates, niacin, ezetimibe, orlistat, sibutramine, probucol and some phytosterols) on PON1 enzyme by considering polymorphic structures [PON1 (M/L) 55, (Q/R) 192]. For this investigation the molecular docking method was applied using Autodock4 software on X-RAY crystallographic structure of PON1 determined by homology modeling method after 10 ns molecular dynamic simulation. In this study, while the highest affinity drug are brassicasterol for PON1 normal, sibutramine for Q/R 192 and stigmasterol for M/L 55 polymorphic structures, the lowest affinity drugs are orlistat for PON1 normal and M/L 55 polymorphic structures, and atorvastatin for Q/R 192 structure. Simvastatin, lovastatin, and mevastatin, which are lactone structure statins, showed higher affinity than the other statin group drugs. Despite sterols having the highest affinities in normal and polymorphic structure of PON1; they have below-average affinity values on Q/R 192 polymorphic structure. It was concluded that it may be more appropriate to use the low affinity drugs (orlistat and atorvastatin) in hyperlipidemia treatment considering that the highest affinity drugs (brassikasterol, sibutramin ve stigmasterol) can have effect of reducing the activity of paraoxonase. However, these findings need to be supported with in vivo and in vitro studies.