Fluoksetin ve sertralinin mide ve ileum üzerine olan etkileri

Abstract

ÖZET Vücuttaki serotoninin %80'i Gastro intestinal Sistem (GİS)'deki enterokromofin hücrelerde bulunur. Serotonin, GİS'in fonksiyonlarının düzenlenmesinde nonadrenerjik-nonkolinerjik (NANK) sistemin bir parçası olarak önemli rol oynar. GİS'de pek çok serotonerjik reseptör bulunması ve serotonerjik reseptörleri etkileyen pek çok ilacın antiemetik ve prokinetik olarak klinikte kullanılması nedeni ile, sinaps aralığından serotoninin sinir ucuna geri alınmasını engelleyerek serotonerjik etkinliği artıran ajanlar olan selektif serotonin reuptake inhibitörleri (SSRI)'nin GİS üzerine olan etkileri araştırılmıştır. Bu amaçla klinikte yaygın olarak kullanılan iki SSRI olan fluoksetin ve sertralin seçilerek, sıçan midesi ve ileumundan uygun farmakolojik yöntemlerle hazırlanan doku örnekleri üzerindeki etkileri araştırılmıştır. Oluşturulan 7 çalışma grubunda ; serotoninin mide ve ileum üzerine olan etkileri, serotoninin mide ve ileum üzerine olan etkileri üzerine fluoksetin ve sertralinin meydana getirdiği değişiklikler, mide ve ileumda elektriksel alan stimülasyonu (EAS) ile meydana gelen değişiklikler ve bu değişiklikler üzerine fluoksetin ve sertralinin etkileri, asetilkolin (ACh)'in mide ve ileumda meydana getirdiği değişiklikler ve bu değişiklikler üzerine fluoksetin ve sertralinin etkileri, ileumun spontan hareketleri üzerine atropin fluoksetin ve sertralinin etkileri ve atropin ve fluoksetinin ile atropin ve sertralinin birlikte etkileri araştırılmıştır. Yapılan çalışmalar değerlendirildiğinde; serotonin konsantrasyon-cevap eğrilerinin mide ve ileumda bifazik olduğu ve muhtemelen bu bifazik cevabın serotoninin, farklı konsantrasyonlarında farklı reseptörleri etkilemesinden ya da zaman içinde serotonine karşı gelişen bir IIIdesensetizasyondan kaynaklandığı düşünülmüştür. Fluoksetin ve sertralin her iki dokuda, kullanıldıkları konsantrasyonlarda serotonin konsantrasyon-cevap eğrisini, konsantrasyona-bağımlı biçimde sağa kaydırmıştır. Eğrilerin çıkan kısmı ayrıca değerlendirilerek pD2 değerleri hesaplandığında fluoksetin ve sertraline bağlı inhibisyon açıkça görülmüştür. Muhtemelen fluoksetin ve sertralinin uygulanması ile çevredeki serotonin reseptörleri, giderek artan miktarda serotonine maruz kalmakta ve bu reseptörlerde desensetizasyon gelişmektedir. Desensitizasyon dışında bu tabloyu açıklamaya yardımcı olacak bir diğer olasılık serotoninin farklı konsantrasyonlarında farklı reseptörleri etkileyebilmesi gerçeğidir. Fluoksetin ve sertralinin EAS ile mide ve ileumda oluşturulan kasılmalar üzerine etkisi inhibitor yöndedir. Bunun nedeni ise Fluoksetin ve sertralinin reseptörlerdüzeyinde yol açtıkları desensetizasyon sonucu ACh salınımına yaptıkları frenleyici etki olabilir. Fluoksetin ve sertralin, mide ve ileumda ACh tarafından oluşturulan kasılmalar üzerine kullanıldıkları konsantrasyonlara ve ACh'nin kendi konsantrasyonuna göre değişen farklı etkiler ortaya çıkarmışlardır. Henüz suprafizyolojik konsantrasyonlara ulaşmamış olan serotonine bağlı olarak salıverilen ACh, dışarıdan verilen ACh'e bağlı kasılmayı şiddetlendirirken serotonin miktarı daha da yükseltecek konsantrasyonlarda kullanıldıklarında potansiyalize edici etkilerinin kaybolmaya başladığı görülmüştür. Fluoksetin ve sertralinin ileum spontan hareketi üzerine başlangıçta potansiyalize edici daha sonra inhibe edici etkiler oluşturmuşlardır.Bu etkiler başlangıçta kontraktil mekanizmaları serotoninin potansiyalize etmesi fakat daha sonra desensitizasyon gelişmesi ve/veya inhibitor mekanizmaların devreye girmesiyle açıklanabilir. Her iki SSRI atropinin hem frekans hem de amplitüd üzerine inhibitor yöndeki etkinliğini potansiyalize etmiştir. Bu potansiyalizasyon zamana bağlı olarak değişmediği ve konsantrasyona-bağımlı bir özellik taşıdığı görülmüştür. WFluoksetin ve sertralin aslında atropinin inhibitor etkisini potansiyalize etmedikleri, tersine bir noktaya kadar bu etkiyi maskeledikleri ve kısmen de bir disinhibisyona yol açmaktıkları düşünülmektedir. Anahtar sözcükler: Sertralin, Fluoksetin, İleum, Mide, Serotonin V

SUMMARY Eighty percentage of serotonin in the body is present in enterochromaphin cells of gastrointestinal system (GIS). Serotonin plays an important role in regulating GIS functions as a counterpart of nonadrenergic- non cholinergic (NANC) system. There are few types of serotonergic receptors in GIS and many drugs affecting these receptors are clinically used as antiemetic or prokinetic drugs. The aim of the present study is to investigate the effects of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI) on GIS which can block serotonin reuptake in serotonergic nerve endings and increase serotonergic activity. The effects of widely used SSRI's, fluoxetine and sertralin on rat stomach and ileum were investigated by means of proper pharmacological methods. In 7 groups of the study; the effect of serotonin on rat stomach and ileum, the alterations caused by fluoxetine and sertralin on the effect of serotonin in stomach and ileum, the effect of electrical field stimulation on stomach and ileum in the presence and absence of fluoxetine and sertalin, the effect of acetylcholine on stomach and ileum in the presence and absence of fluoxetine and sertralin, the effects of fluoxetine, sertralin and atropin one by one and in a combination of a SSRI and atropine on spontaneous activity observed in rat ileum, all were investigated. Biphasic concentration-response curves for serotonin were obtained both in ileum and stomach. This biphasic response may be due to interaction between different serotonin receptors and serotonin in different concentrations used or may be due to a desensitisation caused by serotonin in time course. Fluoxetine and sertralin shifted serotonin concentration-response curves to right in a concentration-dependent manner in both tissues. When the increasing parts of these serotonin curves are seperately analysed and pD2 values of these sections were calculated, the inhibition caused by fluoxetine and sertralin were clearly seen. This inhibition may be explained by desensitisation in serotonin receptors caused by the increasing amounts of serotonin by means of fluoxetine and sertralin. An additional explanation may be the interaction between different serotonin receptors and serotonin in different concentrations. The contractions carused by electrical field stimulation in stomach and ileum were inhibited by fluoxetine and sertralin. This inhibition may be due to a decreasing effect in acetylcholine release after a desensitisation occured at the level of serotonin receptors by means of fluoxetine and sertralin. VIFluoxetine and sertralin caused different effects on acetylcholine- induced contractions in stomach and ileum, depending on their own concentrations and acetylcholine concentration. Endogenous acetylcholine released under the effect of serotonin not reaching supraphysiological concentrations, potantiahsed contractions induced by exogenous acetylcholine but in the presence of fluoxetine and sertralin in concentrations increasing the serotonin concentration to high (supraphysiological) level this potantialisation was disappeared. The effects of fluoxetine and sertralin on spontaneous activity of ileum may be explained by an initial potentialisation on contractile mechanisms contributed by serotonin and by a later inhibition by means of desensitirsation caused by serotonin or activation of inhibitory mechanisms. Both of SSRI's potantiahsed the inhibitory effect of atropin on frequency and amplitude of spontaneous activity of ileum. This potantialisation was not in a time-dependent manner but was concentration- dependent. Fluoxetine and sertralin do not potantialise the inhibitory effect of atropin, indeed; but may mask this action for a while and partially may cause a disinhibition. Key Words; Serotonin, Fluoxetine, Sertraline, Stomach, Ileum vn