Nöromüsküler iletim ve kas kontraktilitesinde hipoksi etkisi ile oluşan değişiklikler üzerine pentoksifilinin etkileri

Abstract

ÖZET Şimşek Duran, F., Nöromüsküler İletim ve Kas Kontraktilitesinde Hipoksi Etkisi İle Oluşan Değişiklikler Üzerine Pentoksifilinin Etkileri, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Fizyoloji Uzmanlık Tezi, Ankara, 2001. Bu çalışmada, bir fosfodiesteraz inhibitörü olan Pentoksifilin'in (PTF), hipoksi sırasında nöromüsküler iletim ve çizgili kas kontraktilitesi üzerine olan etkileri incelenmiştir. Farelere bir hafta PTF (50 mg/kg, i.p, n=24) uygulandı, kontrol hayvanlara (n=12) i.p. serum fizyolojik verildi. Eter anestezi altında diyafragma kası frenik sinirle birlikte çıkartıldı. Direkt ve indirekt izometrik kas kontraksiyonları 37°C'de kaydedildi. Hipoksi, % 95 N2 + % 5 C02 karışımı uygulanarak oluşturuldu. Hipoksi sırasında nöromüsküler blokaj gelişme süresi, kontraktilite değişiklikleri ve reoksijenizasyona bağlı kontraktil fonksiyondaki geri dönüş hızı değerlendirildi. İzotonik KCI (170 mM) ve kafein (10 mM) kontraktür yanıtları da her iki grupta incelendi. PTF tedavisi konraktiliteyi artırdı (p<0.01). Hipoksi, direkt ve indirekt kas kontraksiyonlarını azalttı ve geçici bir kontraktür meydana gelmesine neden oldu. PTF grubunda nöromüsküler blokaj daha erken ortaya çıktı (p<0.05). Hipoksi sırasında gelişen kontraktür PTF ile tedavi edilen hayvanlarda daha fazlaydı (p<0.01) Reoksijenizasyonla hipoksik kontraktür ve nöromüsküler blokaj geri döndü. Kontraktil fonksiyonlardaki reoksijenizasyon sırasındaki geri dönüş, kontrol grubunda PTF grubuna göre daha hızlıydı (p<0.05). Kafein ve KCI yanıtları arasında farklılık gözlenmedi. Bu çalışmanın sonuçları, kronik PTF tedavisi uygulanarak oluşturulan fosfodiesteraz inhibisyonunun iskelet kası konraktilitesini artırdığını, ancak hipoksiye bağlı olarak gelişen sinaptik ve kontraktil fonksiyon bozukluğunu daha da belirginleştirdiğini göstermiştir. PTF'nin neden olduğu kontraktilite artışı hücre içi Ca2+ konsantrasyonundaki yükselme ile ilgili olabilir. Hipoksi, PTF'le tedavi edilen kaslarda daha fazla Ca2+ yüklenmesine neden olarak hücre hasarına yol açmış ve bu nedenle hipoksi sırasındaki sinaptik ve kontraktilitedeki fonksiyon bozukluğunu şiddetlendirmiş olabilir. Anahtar kelimeler: Pentoksifilin, hipoksi, iskelet kası, kontraktilite, NMK HUTF 2001 tarafından desteklenmiştir.

ABSTRACT Şimşek Duran, F., Effects of pentoxifylline on neuromuscular transmission and skeletal muscle contractility during hypoxia and reoxygenation, Hacettepe University Faculty of Medicine, Thesis in Medical Physiology, Ankara, 2001. We evaluated the effects of pentoxyfilline (PTX), a xanthine-derived phosphodiesterase inhibitor, on hypoxia-induced blockade of neuromuscular transmission and inhibition in skeletal muscle contractility, in mice. Animals were treated with PTX (50 mg/kg, i.p., n=24) for a week and control animals received saline (n=12). Under ether anesthesia, diaphragm muscles were removed with phrenic nerves attached. Direct and indirect muscle contractions were recorded isometrically at 37°C. Hypoxia was instated by administration of 95 % N2 + 5 % CO2. Time to reach complete neuromuscular blockade during hypoxia and the rate of recovery of muscle contractility upon reoxygenation were determined. Effects of isotonic KCI and 10 mM caffeine-induced contractures were also evaluated. PTX-treated animals displayed greater twitch amplitudes during the oxygenation period when compared with controls (p<0.01). Hypoxia depressed direct and indirect twitch tensions and led to neuromuscular blockade in 28 ± 5 minutes in the control group, whereas neuromuscular blockade occurred in 22 ± 6 minutes in PTX-treated animals (p<0.05). During hypoxia, the muscles developed a contracture, which was more pronounced in the PTX group. Reoxygenation reduced contracture and indirect muscle contractions resumed. The rate of recovery of indirect muscle contractions in the control animals was faster than PTX- treated animals (p<0.05). Caffeine and KCI contractures did not differ. Our results suggest that phosphodiesterase inhibition by PTX increased skeletal muscle contractility but aggravated hypoxia-induced synaptic and contractile dysfunction. PTX-induced increase in contractility may be related to elevated intracellular Ca2+ concentration. In PTX-treated muscles, hypoxia, by further increasing Ca2+ concentration may lead to cellular damage, which in turn results in augmented synaptic and contractile dysfunction. Keywords: Pentoxifylline, hypoxia, skeletal muscle, contractility, NMJ Supported by HUTF 2001