Levo-dopa`ya bağlı diskinezi modelinde kronik dopaminerjik tedavilerin striatumda c-Fos haritalamasıyla kompartmantal aktivite üzerine etkisinin incelenmesi

Abstract

ÖZET Şahin G., Levodopaya Bağlı Diskinezi Modelinde Kronik Dopaminerjik Tedavilerin Striatumda c-Fos Haritalamasıyla Kompartmantal Aktivite Üzerine Etkisinin İncelenmesi. L-DOPA, Parkinson hastalığının en etkili tedavisidir, ancak bu ilaca yanıt hastalık ilerledikçe değişir ve striatal dopamin reseptörlerinin fizyolojik olmayan uyarılmalarına bağlı motor dalgalanmalar ve L-DOPA'ya bağlı diskineziler ortaya çıkar. Dopaminerjik nigrostriatal yolaklarına tek taraflı 6-hidroksidopamin (6- OHDA) lezyonu yapılan ratiarda tekrarlanan aralıklı DA agonisti ya da L-DOPA uygulanımı ile dönme davranışının giderek artması (davranışsal sensitizasyon) dopaminerjik ilaçların motor komplikasyonlarının bir ölçüm indeksidir. Dopaminerjik ilaçların striatal nöron aktivitesinde yol açtıkları değişiklikler en erken genlerin ifadelerinde yol açtıkları değişikliklerile incelenir. Striatumda nörokimyasal özellikleri, girdi ve çıktı bağlantı sistemleri oldukça iyi tanımlanmış kompartımanlar vardır. Bu çalışmada kompartmantal Fos ifadesindeki değişimler farklı iki dopamin agonisti tedavisi sonrası incelendi. Her iki tedavi grubunda da davranışsal sensitizasyon gelişti ancak bu sensitizasyon apomorfin grubunda daha belirgindi. Denerve sıçanlarda dopaminerjik tedavi (apomorfin ya da lizürid) sonrası c-Fos ifadesi kontrol grubuna göre striatumun tüm kompartmanlarında azalma gösterdi. Bu azalma apomorfin grubunda daha belirgindi ancak muhtemelen denek sayısının kısıtlılığı nedeniyle iki agonist arasında istatistiksel olarak anlamlılık görülmedi. Kontrolle karşılaştırıldığında apomorfin ve lizürid gruplarının her ikisinde de yalnızca striatumun lateralinde peristriozomal matriks bölgelerinin strizomlara göre c-Fos ifadesiyle bakılan aktivasyon azalmasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulundu. Medial striatumda böyle farklılık ortaya çıkmadı. Peristriozomal bölgenin ve matriksin geri kalan kısmının striozomlara göre silinme indekslerinin deneklerin davranışlarıyla korelasyonuna bakıldığında denek sayısı davranışsal değerlendirme için kısıtlı olduğu için istatiktiksel olarak anlamlı bir korelasyon bulunmadı ancak eğilimler incelendiğinde korelasyon r değerlerinin yine motor işlevlerle ilişkili lateral striatumda en yüksek değerlere ulaştığı belirlendi. Bu bulguların striatal bölgesel ve kompartmantal düzeydeki devresel organizasyonlarla ilişkisi literatür bilgileri eşliğinde tartışıldı. Anahtar kelimeler: apomorfin, lizürid, c-Fos, striozom, matriks, 6-hidroksidopamin. ıı

ABSTRACT Şahin G., Evaluation of the effect of chronic dopaminergic treatment on striatal compartmental activity with c-Fos mapping in a model of levodopa- induced dyskinesia, Hacettepe University Faculty of Medicine, Thesis in Neurology, Ankara 2004. L-dopa is the most efficient therapy for Parkinson's disease, but the response to L-dopa changes over time and motor fluctuations/L- dopa induced dyskinesias appear due to non-physiologic stimulation of striatal dopamine (DA) receptors. Increase in turning behavior (behavioral sensitization) induced by intermittent DA agonists or L-dopa administration to rats with nigrostriatal pathways lesioned by unilateral 6-OHDA injection is an index of motor complications by dopaminergic drugs. The effect of dopaminergic drugs on striatal neuronal activity is examined by changes in immediate early gene expression. Striatum is composed of well defined compartments, each having specific neurochemical properties, input and output systems. In this study, the changes in Fos expression following two different DA agonist therapies was examined in different compartments of the striatum, behavioral sensitization developed in both treatment groups but sensitization was more prominent in the apomorphine group. C-Fos expression decreased in all compartments of striatum under dopaminergic treatment (apomorphine and lisuride) with respect to two central groups in denervated rats. The decrease was more prominent in the apomorphine group but no statistically significant difference was evident between the two dopamine agonists: possibly due to small number of study group when compared with the control group. In both of the apomorphine and lisuride groups there was a statistically significant decrease in c- Fos expression in peristriosomal matrix with respect to the striosome only in the lateral part of the striatum. No such difference was evident in the medial striatum. No significant between the behavioral characteristics of the study subjects and relative decreases in c-Fos expression in peristriosomal and matrix area with respect to striosome was detected, but there was a trend for positive correlation in lateral striatum, the part of the striatum related with motor functions. The relation of these findings to striatal regional and compartmental circuit organization will be discussed with the current information in the literature. Keywords: apomorphine, lisuride, c-Fos, striosome, matrix, 6-hidroxydopamine. m