Ullrich konjenital musküler distrofi: klinik, immünhistokimyasal, genetik ve kas manyetik rezonans görüntüleme çalışması

Abstract

90 7. ÖZET Haliloğlu G. Ullrich konjenital musküler distrofi (UKMD): klinik, immünhistokimyasal, genetik ve kas manyetik rezonans görüntüleme (MRG) çalışması. Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediatrik Nöroloji yan dal uzmanlık tezi, 2004, Ankara. UKMD tanısının konulması fenotipin ve klinik özelliklerin tanınmasına dayanır. Hastalığın anahtar bulguları proksimal kontraktürler ve distal laksitenin birlikteliğidir. Yenidoğan döneminde hipotoni, konjenital tortikollis, artrogripozis ve kalça çıkığı, miyopatik yüz görünümü, kalkaneusun çıkık olması, ayak tabanında yağ yastıkçığı görünümü, ciltte kuruluk ve saç foliküllerinin belirginleşmesine bağlı dermatit görünümü, insizyon yerlerinde aşırı skar dokusu oluşumu ek bulgulardır. Kollajen Vl'nın <x1, a2 ve cc3 zincirlerini kodlayan COL6A1, COL6A2 (21q22.3) ve COL6A3 (2q37) genlerindeki resesif ve dominant mutasyonların UKMD'ye neden olduğu gösterilmiştir. Bu çalışmada, 29 aileden UKMD fenotipi olan 32 hasta klinik, morfolojik, genetik ve kas manyetik rezonans görüntüleme yöntemi ile ayrıntılı olarak incelenmiştir. Ailelerden 23'ünde (% 79) primer kollajen VI tutulumu gösterilmiş, haplotip analizi ile 7 ailede COL6A1/COL6A2 lokusuna ve 3 ailede COL6A3 lokusuna bağlantı bulunmuştur. COL6A3 lokusuna bağlantı gösteren hastalardan birisinde homozigot `nonsense` bir mutasyon saptanmıştır. Kollajen VI tutulumu olan ve olmayan ve farklı kollajen VI lokuslarına bağlantı veren hastalar karşılaştırıldığında, yaş, başlangıç bulguları, güçsüzlük, kontraktürlerin dağılımı ve yürüme kapasitesi arasında belirgin farklılık izlenmedi. Kas MRG bulguları incelendiğinde, kollajen VI durumundan bağımsız olarak kruristen alınan kesitlerde anterior ve derin posterior kompartmanın korunduğu görüldü. Koriyon villus örneği ve haplotip analizi ile iki aileye prenatal tanı verildi. Kollajen VI ekspresyonunun normal olduğu ailelerde ayrıntılı incelemelerin homojen alt grupların tanımlanmasına ve muhtemelen ekstraselüler matriks bileşenlerini kodlayan proteinlerde yeni mutasyonların tanımlanmasına yol açacağını düşünüyoruz. Anahtar kelimeler: Ullrich konjenital musküler distrofi, immünhistokimya, genetik, kas manyetik rezonans görüntüleme, kollajen VI

91 8. ABSTRACT Haliloglu G. Ullrich Congenital Muscular Dystrophy: A clinical, immunohistochemical, genetic and muscle magnetic resonance imaging study, Hacettepe University Faculty of Medicine, Thesis in Pediatric Neurology, Ankara, 2004. Ullrich's congenital muscular dystrophy (UCMD) is an autosomal recessive myopathy, characterized by proximal contractures and distal laxity. Additional key features are the presence of neonatal hypotonia, congenital arthrogryposis, torticollis and hip dislocation, protruded calcaneus, increased subcutaneous fat tissue on the soles of the feet, and skin features such as protruded bulbs of hair follicles and extensive cheloid formation. Recessive and dominant mutations in the COL6A1, COL6A2 (21q22.3) and COL6A3 (2q37) genes encoding oc1, a2 and a3 chains of collagen VI, respectively have been identified in patients with UCMD. Clinical, morphological, genetic and muscle magnetic resonance imaging (MRI) of 32 patients from 29 families are investigated in detail. Collagen VI involvement as total or partial reduction of collagen VI was found in 23 of the 29 families (79%). The haplotype analysis suggested linkage to COL6A1/COL6A2 locus in 7 of the families and COL6A3 locus in 3 of the families. One of the patients linked to COL6A3 locus had a homozygous nonsense mutation. Age and presentation at onset, severity of weakness and contractures, frequency of ambulant and nonambulant patients were similar in patients with and without collagen VI involvement. No significant phenotypical differences were found between the families linked to each loci. Muscle MRI showed selective sparing of anterior and deep posterior compartments in the cruris irrespective of the collagen VI status. Prenatal diagnosis was provided to two families with chorion-villus sampling and haplotype analysis. We conclude that diagnosis of UCMD depends on clinical grounds and detailed analysis of families without collagen VI involvement will help to define homogeneous subgroups for the identification of new genes, possibly coding for other components of the extracellular matrix. Keywords: Ullrich, collagen VI, genetic, morphologic, muscle MRI