T/NK hücreli lenfomalarda çoklu ilaç direnci proteinlerinin ekspresyonu

Abstract

ÖZET Sağlam, A. T/NK hücreli lenfomalarda çoklu ilaç direnci proteinlerinin ekspresyonu. Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Patoloji Tezi. Ankara, 2005. Çoklu İlaç Direnci (multidrug resistance - MDR) tümör hücrelerinde geniş bir kemoterapötik ajan spektrumuna direnç olarak tanımlanmaktadır. Son yıllarda tümör hücrelerinde ilaca dirence neden olan mekanizmalar üzerinde yoğun çalışmalar başlamıştır. Her geçen gün listeye yenileri eklenmekle beraber bu proteinlerin kemoterapiye dirençle ilişkili olduğu gösterilen başhcalan P-glikoprotein (P-gp),` multidrug resitance associated protein 1-9` (MRP), `lung resistance protein` (LRP), `breast cancer resistance protein` (BCRP) 'dir. T/NK hücreli lenfomalar klinik olarak hematopoetik ve lenfoid neoplazilerin en agresif davranışlı olanıdırlar. Bu agresif klinik davranışa hastaların çoğunun ileri evre hastalıkla başvurmasının yanısıra tedaviye direncin de katkıda bulunduğu düşünülmektedir. Ancak T/NK hücreli lenfomalarda ÇİD'nin rolünü ele alan çalışma sayısı sınırlıdır ve sonuçlar tartışmalıdır. Bu nedenle T lenfomalarda ÇİD proteinlerinin rolünü saptayabilmek ve yeni terapötik ajanların geliştirilmesine ışık tutabilmek amacıyla hastanemizde 1997- 2004 yıllan arasında tanı almış olan matür T/NK hücreli lenfoma vakalarında immünhistokimyasal olarak ÇİD' inde rol oynayan P-gp, MRP-1, BRCP ve LRP ekspresyonunu varlığı araştırdık. Vakaların %87,5'inin incelenen ÇİD proteinlerinden en az birini, % 12, 5 'inin ise dördünü de eksprese ettiği görülmüştür. BCRP ekspresyonun sağkalım ile negatif ilişki gösterdiği saptanmıştır. Bu bulgular T/NK hücreli lenfoma grubmuzunda yüksek oranda ÇİD proteinleri ekspresyonun olduğunu göstermektedir, bu ÇİD proteinlerinin ekspresyonunun bir kısım vakalarda gözlenen ilaç direncinden sorumlu olması ve ileride tedaviyi yönlendirmede etkili olabilmesi mümkündür. Anahtar Kelimeler: T/NK lenfoma, ALCL, MDR, BCRP, MDR-1, P-glycoprotein, LRP, MRP-1 Destek Kuruluş : Hacettepe Üniversitesi Araştırma Fonu Proje no : 03-D1 1-101-001 iv

ABSTRACT Sağlam, A. Expression of Multidrug resistance proteins in T/NK cell lymphomas. Hacettepe University Faculty of Medicine, Thesis in Medical Pathology, Ankara, 2005. Multidrug resistance (MDR) is defined as resistance of tumor cells to a wide spectrum of structurally and functionally unrelated drugs. One of the most important and probably the most extensively studied mechanisms are those involving `cellular drug efflux` transporters. Of these proteins P-glycoprotein, multidrug resistance associated proteins (MRP 1-9), lung resistance protein ( LRP ) and breast cancer resistance protein (BCRP) are those primarily thought to be involved in mediating MDR. Drug resistance is a common and formidable obstacle to therapy in mature T/NK cell lymphomas and the MDR phenotype is thought to be one of the contributing mechanisms. However to date studies concerning the expression of MDR proteins in mature T/NK cell lymphomas are limited and the results of these studies are controversial. Therefore in order to determine the role of MDR in mature T/NK cell lymphomas and to be able to aid the development of novel therapeutic agents we planned to study the immunohistochemical expression of P-gp, MRP-1, LRP and BCRP in 45 cases of T/NK cell lypmhoma diagnosed at our hospital between the years 1997 and 2004. 87,5% of the studied cases were seen to express at least one of the MDR proteins while 12,5% expressed all four proteins. Furthermore of these proteins BCRP expression was seen to be negatively associated with survival. These findings show that our T/NK lymphoma cases display high frequency of MDR protein expression, which may in part contribute to chemoresistance observed in some cases and help guide therapy in the future. Keywords: T/NK lymphoma, ALCL, MDR, BCRP, MDR-1, P-glycoprotein, LRP, MRP-1 Support : Hacettepe University Research Fund Project no : 03-D1 1-101-001