Asetaminofen`in neden olduğu hepatotoksisitede antioksidan olan erdostein ve n-asetilsistein`in koruyucu etkilerinin karşılaştırılması

Abstract

Asetaminofen (parasetamol, N-acetil-p-aminofenol; APAP) uygun dozlarda kullanıldığında analjezik ve antipiretik özellik gösterir. APAP'ın yüksek dozlarda alınması klinikte oldukça sıktır. Bu durum karaciğer ve renal harabiyete neden olabilir. APAP'ın neden olduğu harabiyet serbest radikallerle literatürde ilişkilendirilmiştir. Bir tiyol derivesi olan erdostein KOAH'lı hastaların tedavisinde mukolitik amaçlı kullanılmak üzere geliştirilmiştir. Aynı zamanda çeşitli çalışmalar erdosteinin serbest oksijen radikallerini yakalayabildiğini göstermiştir. Yapılan çalışmalarda erdosteinin karaciğerde vankomisine ve sisplatine bağlı oksidatif hasarlarda antioksidan etkisi nedeni ile koruyucu olduğu gösterilmiştir. N-asetil sistein (NAC), bir thiol derivesi mukolitik bir ajan olup OH gibi reaktif oksijen radikalleriyle etkileşerek serbest radikalleri temizleyip, endotelyal disfonkisyonu ve apopitozu önleyebilmektedir. Biz bu çalışmada klinikte sık gözlenen asetaminofen toksisitesine bağlı gelişen karaciğer hasarında erdosteinin ve N-Asetilsistein'in antioksidan ve karaciğeri koruyucu etkilerini değerlendirmeyi ve karşılaştırmayı amaçladık. Hacettepe Üniversitesi Hayvan Etik kurulunun izni alındıktan sonra Wistar albino cinsi sıçanlar (180-200 g) deneye alındı. Hayvanlar rastgele ve her grupta 8 hayvan olacak şekilde 6 gruba ayrıldı. Tüm gruplara ilaçlar kodlanmış enjektörler ile gavajla verildi.1. Grup; kontrol (tedavi edilmeyen grup) 1 mL/kg serum fizyolojik (%0.9 NaCl) peroral tek doz2. Grup; sadece erdostein verilen grup (150 mg/kg/gün peroral tek doz)3. Grup; sadece APAP verilen grup (1g/kg peroral tek doz)4. Grup; hem APAP hem de erdostein verilen grup (150mg/kg/gün peroral erdostein verildikten sonra 1g/kg APAP peroral tek doz)5. Grup; sadece NAC tek doz 1.2g/kg peroral verilen grup6. Grup; hem APAP hem NAC verilen grup (1g/kg APAP + 1.2 g/kg NAC peroral tek doz)APAP verilmesinden 24 saat sonra tüm gruplardaki hayvanlar sakrifiye edildi. APAP verilmeyen 2. grupta da erdosteinin son dozundan 24 saat sonra hayvanlar sakrifiye edildi ve kardiyak ponksiyonla toplanan kan heparinize tüplere kondu. Karaciğer hemen çıkarılarak formaldehit içinde tespit edilerek ve bir patoloji uzmanı tarafından kör olarak değerlendirildi. Karaciğer fonksiyonlarının değerlendirilmesi için alınan kandan interlökin-6 (IL-6), interlökin-10 (IL-10), tümör nekroz faktör-? (TNF-?), ve Granülosit-Monosit Koloni Stimüle Eden Faktör (GMCSF) ölçümleri yapıldı.Histopatolojik olarak incelendiğinde APAP (Grup 3) verilen grupta diğer gruplara kıyasla inflamasyon gelişimi anlamlı olarak yüksekti. Nekroz gelişimi açısından gruplar arasında anlamlı fark görülmedi. Sinüzoidal gelişme açısından bakıldığında APAP verilen grup (Grup 3) ve APAP+ N-Asetil sistein verilen grupta (Grup 6) diğer gruplara göre daha fazla düzensizlik tespit edildi. APAP+Erdostein verilen grupta (Grup 4) hafif sinüzoidal düzensizlik tespit edildi. Gruplar arasında, interlökin düzeyi, GMCSF düzeyi açısından istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı.Erdosteinin APAP'a bağlı hepatotoksisitedeki etkinliğini araştırdığımız ve NAC ile karşılaştırdığımız; histolojik olarak ve proinflamatuar, inflamatuar sitokin düzeyleri açısından erdosteinin NAC'a üstünlüğü tespit edilememiştir.

APAP has analgesic and antipyretic activities at proper dose. In clinical practice acetaminophen overdose is not a rare entity. Renal and hepatic tissues are primary effected systems when acetaminophen overdose occurs. It may lead renal and hepatic failure. Many studies focused on the relationship between APAP induced tissue damage and free radicals. Erdostein a thiol derivative is used as a mucolytic agent in COPD. In addition to its mucolytic activities several studies show that erdostein has anti-oxidant effect in vancomycine oral clsglotine induced hepatotoxicity. N-Acetyl cystein (NAC) a thiol derivative is a mucolytic agent and has anti-oxidane effect that protects cells from endothelial dysfunction and apopitozis. In this study we aimed to evaluate anti-oxidane and hepatoprotective effects of erdostein and compare with NAC in acetaminophen induced hepatic injury in rats. The rats were randomly divided into 6 groups each consisting of 8 animals.Group 1:Control group (%0.9NaCl group): Receiving saline at a dose of 1 ml/kg orallyGroup 2:Erdostein treated group: Receiving erdostein at a dose of 150 mg/kg/day orallyGroup 3:APAP treated group: Receiving APAP at a single dose of 1gr/kg orallyGroup 4:APAP plus erdostein group: Receive 150 mg/kg/day orally after that plus receiving 1gr/kg APAP orallyGroup 5:NAC treated group. Receiving NAC at a single dose of 1.2 g/kg orallyGroup 6:NAC plus APAP group. Receiving 1gr/kg APAP orally after that (plus) 1.2 gr/kg NAC orallyAfter 24 hours from receiving APAP dose, all the animals were sacrificed and blood was collected with cardiac puncture in to the heparinized tubes. The liver has been evaluated by all blinded pathologist. Evaluating hepatic functions serum interleukin 6, 10, TNF-?, activities were measured. These parameters have been determined by using Adviya 1800 (Siemens) biochemical auto analyzer and with original kits.Histopathological examination revealed that inflammation in APAP treated group (Group 3) was remarkably high. Necrosis development was not different between groups. Sinusoidal narrowings around the central vein were slightly more visible in the APAP-alone (Group 3) and APAP+N-Acetyl cysteine groups (Group 6) than other groups. Minimal sinusoidal narrowing was observed in APAP+Erdostein administered group (Group 4). There was no difference between groups for the levels of interleukin, GM-CSF.To our knowledge this is the first study that investigates the efficacy of Erdostein and compares with NAC in APAP induced hepatotoxicty. Results of study indicate that erdostein is not superior to NAC histologically and proinflammatuar, inflammatuar cytokin levels.