Ailesel konjenital diş eksikliğinde sorumlu genin araştırılması

Abstract

Diş agenezisi (MIM 106600), bir veya daha fazla dişin konjenital eksikliği olarak tanımlanır ve insanlarda en sık görülen konjenital anomalilerden biridir. Sistemik anomalilerle birlikte görülebildiği gibi izole olarak da ortaya çıkabilir. Klinik ve genetik heterojenite gösterir. Şu ana kadar nonsendromik ailesel diş agenezisi ile ilişkilendirilmiş olan beş farklı gen tanımlanmıştır. Ülkemizde konjenital diş eksikliğinin moleküler temellerini araştıran çalışma bulunmamaktadır.Bu çalışmada farklı tipte diş malformasyonları (oligodonti, hipodonti, mikrodonti ve dismorfik bulguların eşlik ettiği diş anomalileri) bulunan bir ailenin moleküler patolojisinin bulunması hedeflendi. Saha çalışması ve pedigri analizleri ailede otozomal dominant ve resesif kalıtılan iki farklı malformasyonun birarada bulunduğunu düşündürdü. İzole konjenital diş eksikliği malformasyonunun otozomal dominant bir genle kalıtıldığı görüldü. Genom boyu analiz ve çok noktalı bağlantı analizleri ilgili malformasyonu 14q11-q21 bölgesine haritaladı. Kritik bölgede yer alan PAX9 geni DNA dizi analizinde başlangıç kodonunu etkileyen yeni bir mutasyon (p.M1I) tanımlandı. Ailede gözlenen oligodonti, mikrodonti ve hipodonti malformasyonlarının PAX9 gen mutasyonuna bağlı olarak ortaya çıktığı saptandı.Ailede kompleks fenotip gösteren bireylerde otozomal resesif Carnevale sendromu düşünüldü. Genom boyu homozigotluk analizi 1, 3 ve 18 numaralı kromozomların hastalıktan sorumlu geni bulundurabileceğini düşündürdü. 3q27 bölgesinde bulunan MASP1 geni DNA dizi analizinde 2 numaralı exonda 4 bazlık homozigot delesyon (c.82-85delTTTG) saptandı. İlgili değişiklik (p.Phe28AlafsX18) proteinde erken terminasyona yol açmaktadır.

Tooth agenesis (MIM 106600), congenital absence of one or more teeth, is one of the most common congenital anomalies in human. It is clinically and genetically heterogenous disorder. Mutations in a total of 5 genes have hitherto been associated to tooth agenesis. To the best of our knowledge there is no other report investigating molecular pathologies of tooth agenesis in our country.In this study, molecular genetics of a large family overloaded various congenital tooth malformations, such as oligodontia, hypodontia, microdontia and teeth anomalies associated with dysmorphic findings was studied. Field study and pedigree analysis revealed that two distinct congenital malformations with autosomal dominant and recessive etiologies were co-segregated in this family. The mode of inheritance of isolated congenital tooth agenesis was autosomal dominant. Genome- wide analysis followed by multipoint linkage analysis mapped this malformation to chromosome 14q11-q21 region. DNA sequencing of PAX9 gene from the critical region identified a novel mutation (p.M1I) in the initiation codon of the gene. Family members with variable phenotypes ranging from oligodontia to microdontia demonstrated the same mutation in the PAX9.Autosomal recessive Carnevale syndrome was considered in some family members with complex phenotype. Spesific portions of chromosomes 1, 3 and 18 were identified as likely loci based on genome-wide homozygosity analysis. MASP1 gene on chromosome 3q27 was sequenced and a total of four bases deletion (c.82-85delTTTG) were identified in the second exon. This would cause a premature termination (p.Phe28AlafsX18) of the protein.