Kiral tiyosemikarbazon türevlerinin sentezi, sitotoksik aktivitelerinin belirlenmesi ve moleküler modelleme çalışmaları

Abstract

İlaç etken maddelerin yapı ve aktivite ilişkileri incelendiğinde, rasemik karışımlara göre; tek izomerlerin hedef seçici olmalarından dolayı çok daha etkin oldukları görülmektedir. Bu amaçtan yola çıkarak bu çalışmada; antikanser aktivite göstermesi beklenen kiral tiyosemikarbazon türevlerinin her iki enantiyomeri de sentezlendi. İlk basamakta başlangıç maddesi olarak (R)-(+)-α-metilbenzilamin ve (S)-(-)-α-metilbenzilamin, bazik ortamda tiyofosgen ile izotiyosiyanat türevlerine dönüştürüldü. İkinci basamakta, elde edilen izotiyosiyanatlar hidrazin hidratla reaksiyona sokularak tiyosemikarbazitler sentezlendi. Son basamakta ise tiyosemikarbazit türevleri kiral tiyosemikarbazon türevlerini elde etmek üzere 4- sübstitüebenzaldehit türevleriyle muamele edildi. Sentezlenen tüm yeni bileşiklerin kimyasal yapıları elemental analiz (CHNS), UV-Vis, IR, 1H NMR, 13C NMR, HETCOR ve kütle spektroskopisi (MS) teknikleri ile yapıldı. Orjinal kiral tiyosemikarbazon türevlerinin A549, MCF-7, HeLa ve HGC-27 hücre dizileri üzerindeki in vitro sitotoksik aktiviteleri referans ilaç olan sindaxele karşı belirlendi. 17b bileşiği HGC-27 hücre dizisine karşı (IC50 4.6 μM) en etkili bileşik olarak bulundu. 17b bileşiğinin konformasyonel çalışmaları HipHop metodu kullanılarak yapıldı.

Analysis of the structure and activity relationship of pharmaceutical active ingredients revealed that single isomers are selective so they are more effective than racemic mixtures. For this reason, in this study; expect to the anticancer activity of both of chiral thiosemicarbazone derivatives were synthesized. In first step, (R)-(+)-α-methylbenzylamine ve (S)-(-)-α-methylbenzylamine were converted to their corresponding isothiocyanates in the presence of thiophosgene in basic environment. In second step, that isothiocyanates were reacted by hydrazine hydrate to obtain thiosemicarbazide derivatives. In final step, the thiosemicarbazide derivatives were treated with appropriate 4-substituebenzaldehydes to gain chiral thiosemicarbazone derivatives. The chemical structures of all new compounds were characterized by elemental analysis (CHNS), UV-Vis, IR, 1H NMR, 13C NMR, HETCOR and mass spectroscopic techniques. The original chiral thiosemicarbazone derivatives were evaluated in vitro cytotoxic activity against sindaxel on A549, MCF-7, HeLa ve HGC-27 cell lines. Especially, compound 17b exhibited the most potent activity (IC50 4.6 μM) against HGC-27 cell lines. Conformational models of the compound 17b was investigated by HipHop method.