Konjuge pnömokok aşısı uygulaması sonrası çocuklarda invaziv pnömokokhastalığı sıklığı, serotip dağılımı ve antibiyotik direnci

Abstract

Streptococcus pneumoniae, yaygın aşılama programlarına rağmen, enfeksiyonhastalıkları ile ilişkili ölümlerin en önemli nedenlerindendir. İlk olarak 2000 yılında yedibileşenli konjuge pnömokok aşısı (KPA), ardından 2009'da KPA10 ve 2010'da KPA13üretilmiş ve birçok ülkenin ulusal aşı takviminde yerlerini almışlardır. Bu aşılarınuygulamalarından sonra tüm dünyada İPH insidansında ve antibiyotik direncindeazalma görülmüştür. Türkiye'de ilk olarak KPA7 Ekim 2005' de ruhsat almış, Nisan2011 tarihinden sonra KPA13 Ulusal Aşı Takviminin bir parçası olmuştur. Dünyanındiğer bölgelerinde olduğu gibi Türkiye'de de aşı uygulaması sonrasında İPHinsidansında azalma, aşı kapsamındaki serotiplerle ilişkili invaziv hastalıklarda azalma,İPH neden olan serotiplerin aşı dışı serotipler lehine değişimi ve antibiyotik dirençoranlarında düşme olması beklenmektedir. Bu çalışma, KPA13 uygulaması sonrasıülkemizdeki pnömokok epidemiyolojisindeki değişimleri belirlemek ve gelecekteki aşıçalışmalarına yol gösterici olması amacıyla yapılmıştır.Çalışma, Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi (AÜTF) Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıAnabilim Dalı, AÜTF Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Bilim Dalı, AÜTF Cebeci HastanesiMerkez Mikrobiyoloji Laboratuvarı, Türkiye Halk Sağlığı Kurumu Mikrobiyoloji ReferansLaboratuvarları Daire Başkanlığı Ulusal Solunum Yolu Patojenleri ReferansLaboratuvarı ve Ulusal Moleküler Mikrobiyoloji Referans Merkez Laboratuvarı'ndaretrospektif olarak yürütüldü. Ekim 2009 ile Ekim 2019 tarihleri arasında AÜTF ÇocukSağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Genel Pediatri Polikliniği ve Acil Polikliniğinebaşvuran 0-18 yaş arasındaki çocuklardan invaziv pnömokok hastalığı tanısı alanlarçalışmaya dahil edildi. Pnömokok suşlarının penisilin ve sefotaksime karşı duyarlılığıE-test yöntemi ile Clinical Laboratory Standards Institute (CLSI) kriterleri temel alınarakbelirlendi. İzolatlar Quellung reaksiyonu veya PCR yöntemi ile serotiplendirildi.Çalışma süresince 50 çocuğa invaziv pnömokok hastalığı tanısı konuldu. Altı hastadainvaziv pnömokok hastalığı için risk oluşturan hastalık bulunmaktaydı. Bu hastalardışında invaziv pnömokok hastalığı teşhisi konulan 6 hastada laboratuvardaki tekniknedenler nedeniyle serotip ve antibiyotik direnci değerlendirilemedi. Sadece öncedensağlıklı olan hastalardan elde edilen verilerle hastalık yaş dağılımı, hastalık insidansıve serotip analizleri belirlendi. Önceden sağlıklı olan 44 hasta değerlendirildiğindehastalardan 27 tanesi (%61,3) 2 yaş ve altında, 11 tanesi (%25) 2-5 yaş arasında, 6tanesi (%13,7) 5 yaş üstündeydi. Bu sonuçlar İPH'ın halen 5 yaş altı çocuklarda dahayaygın olduğunu göstermektedir. Beş yaş altındaki çocuklar hastalık tipine göredeğerlendirildiğinde, 30 (%79) hasta gizli bakteriyemi/sepsis, 8 (%21) hasta pürülanmenenjit tanısı almıştır. Önceden sağlıklı olan 5 yaş üstü hastaların 5'i menenjit ve 1tanesi bakteriyemi tanısı aldı.Çalışma süresince 5 yaş altı sağlıklı çocuklarda yıllık invaziv pnömokok hastalığısıklığının, 2009 yılında 100.000 hastane başvurusunda 9,35'ten 2019'da 100.000hastane başvurusunda 0,83'e anlamlı olarak azaldığı görülmüştür (p<0.001). Busonuçlar rutin aşı uygulaması sonrası invaziv hastalıkların görülme sıklığının azalacağıhipotezimizi desteklemektedir.Araştırmamızda serotipleme analizleri, KPA7 ve KPA13'ün rutin uygulamaya girdiğitarihlere göre ayrılarak değerlendirilmiştir. Çalışma süresi boyunca KPA7 serotipleri veKPA13 serotipleri sırasıyla %28,9 (11/38) ve %44,7 (17/38) oranında görülmüştür. Ensık saptanan serotipler, 19F (6 hasta), 23F (4 hasta) ve 7F (3 hasta), 31 (2 hasta) ve24B (2 hasta) idi. KPA13 döneminde, tam aşılı 3 çocukta KPA13 kapsamında olan 19Fserotipinin neden olduğu İPH görüldü. Çalışmamızdaki aşı dışı serotiplerin oranı iseKPA7 döneminde %54,5 (6/11), KPA13 döneminde %70,3 (19/27) olarak saptanmıştır.Aşı dışı serotiplerin oranı zaman içinde arttığı görüldü ancak bu artış istatiksel olarakanlamlı değildi (p= 0,557).Araştırmamızda KPA7 dönemindeki İPH'larda görülen KPA13 serotiplerinin oranı%81,8 (9/11) iken, KPA13 uygulaması sonrası 8 yıl içinde bu oran %29,6'ya (8/27)gerilemiştir. KPA7 döneminde saptanan serotiplerin 5'i (%45,5) 7 bileşenli, 9'u (%81,8)13 bileşenli aşı tarafından kapsanmaktadır. Bu zaman diliminde görülen serotiplerden2 (%18,1) tanesi hem KPA7 hem de KPA13 tarafından kapsanmıyordu. Ayrıca KPA7döneminde görülen bu 2 aşı dışı serotip KPA15 ve KPA20'nin içeriğinde de yeralmamaktadır. KPA13 döneminde saptanan izolatların 8'i (%29,7) 13 değerlikli aşıtarafından kapsanmaktadır. Bu dönemde KPA13 tarafından kapsanmayan 19 (%70,3)serotip belirlenmiştir. KPA13 tarafından kapsanmayan bu serotiplerin 1 (%5,2) tanesiKPA15, 5 (%26,3) tanesi KPA20 tarafından kapsanmaktadır.Çalışma periyodu boyunca tüm hastalarda aşı kapsama oranları incelendiğindeKPA7'nin serotip kapsama oranı %28,9 (11/38), KPA13' ünse %44,7 (17/38) olarakbelirlenmiştir. Bu süreçte KPA15'in serotip kapsama oranı %47,3(18/38), KPA20'ninse%57,8 (22/38) olacağı saptanmıştır.Çalışmaya alınan 44 izolattan ikisi PCR ile saptandığı için, 1 tanesi de laboratuvardakiteknik nedenlerden dolayı antibiyotik duyarlılığı açısından incelenemedi.Nonmeningeal enfeksiyona göre penisilin ve seftriakson MİK değerleri incelendiğindeizolatların tümünün duyarlı olduğu bulundu. Meningeal enfeksiyona göre penisilin MİKdeğeri incelendiğinde 18 (%43,9) hastanın dirençli, seftriakson MİK değerine göre ise4 (%9,75) hastanın dirençli olduğu belirlendi. KPA7 tarafından kapsananlar penisilin(meningeal enfeksiyona göre) duyarlılıkları açısından değerlendirildiğinde, izolatların7'si (%70) penisilin dirençli, KPA13 tarafından kapsananların 7'si (%43,7) penisilindirençliydi. Penisilin direnci görülen izolatlar içerisinde en sık 19F (4 izolat) ve 23F (3izolat) serotipleri belirlendi. Aşı dışı serotiplerin penisilin direnç oranıysa %44,4 (8/18)olarak belirlendi. Çalışma periyodumuz 2009-2014 ve 2015-2019 olarak iki dönemeayrılıp beş yaş altı çocuklarda meningeal enfeksiyona göre penisilin ve seftriaksondirenç oranları belirlendi. İki dönem arasında antibiyotik direnci açısından anlamlı birfark bulunmadı.Sonuç olarak, çalışmamız tek merkezli olsa bile, KPA13 uygulaması sonrası 5 yaş altıçocuklarda invaziv pnömokok hastalığının sıklığında azalma olduğunu göstermiştir.Çalışmamızda aşı içeriğindeki serotiplerin oranı azalırken, aşı dışı serotiplerde artışolduğu belirlendi. Ancak diğer birçok ülkeden farklı olarak, aşı dışı serotiplerden 22Fve 33F'de artış izlenmedi. Çalışmamızda antibiyotik direnç oranlarında yıllara görebelirgin bir değişim görülmedi.

Streptococcus pneumoniae, despite widespread vaccination programs, is one of themost important causes of death associated with infectious diseases. Therefore, 7-Valent Pneumococcal Conjugated Vaccine (PCV7), 10-Valent PneumococcalConjugated Vaccine (PCV10) and 13-Valent Pneumococcal Conjugated Vaccine(PCV10), which were produced respectively in 2000, 2009 and 2010, have taken theirplaces in national immunization programmes of many countries. After the vaccinationthere has been decrease in the incidence of Invasive Pneumococcal Disease (IPD)and antibiotic resistance worldwide. In Turkey, primarily PCV7 received certificate inOctober 2005 and lastly PCV13 became a part of our national immunizationprogramme in April 2011. As in other parts of the world also in Turkey after vaccination,it is expected that there will be a decrease in the incidence of IPD, a reduction ininvasive diseases associated with vaccine serotypes, change of serotypes causing IPDin favor of non-vaccine serotypes and a decline in antibiotic resistance rates. This studywas conducted to determine the changes in the epidemiology of pneumococcus in ourcountry after PCV13 and it aimed to guide future vaccine studies.This study was conducted as a retrospective research project in collaboration ofDepartment of Paediatrics, Department of Paediatric Infectious Diseases and CebeciHospital Microbiology Laboratory at Ankara University Medical School, and NationalReference Microbiology Laboratory for Respiratory Pathogens, and MolecularMicrobiology Reference Laboratory at Public Health Association Turkish Ministry ofHealth. The patients included the study were chosen among the children aged 0-18years who applied Ankara University Medical School's Department of Paediatrics orEmergency Department in between October 2009- October 2019 and were diagnosedwith invasive pneumococcal disease. The susceptibility of pneumococcal strains topenicillin and cefotaxime was determined by E-test method based on ClinicalLaboratory Standards Institute (CLSI) criteria. The isolates were serotyped byQuellung reaction or PCR method.During the ten-year period focused in the study, 50 children were diagnosed withinvasive pneumococcal disease. Six of these children had underlying diseases thatposed a risk for invasive pneumococcal disease. In 6 of the remaining 44 patients,serotype and antibiotic resistance could not be evaluated due to technical problems inthe laboratory. Disease age distribution, disease incidence and serotype analysis weredetermined with the data obtained from previously healthy patients. Of the 44previously healthy patients, 27 (61.3%) were under 2 years of age, 11 (25%) werebetween 2-5 years of age, and 6 (13.7%) were over 5 years of age. These resultssuggest that IPD is still more common in children under 5 years of age. Evaluationmade according to type of disease showed that 30 (79%) of children under 5 yearswere diagnosed with occult bacteremia / sepsis and 8 (21%) had purulent meningitis.On the other hand, 5 of the previously healthy patients over 5 years of age werediagnosed with meningitis and 1 with bacteremia.In 2009, the incidence of invasive pneumococcal disease among healthy childrenunder 5 years of age was 9,35 for 100,000 hospital admissions, but it decreasedsignificantly to 0.83 in 2019 (p <0.001). These results support our hypothesis that theincidence of invasive diseases will decrease after routine vaccination.In our study, serotyping analyzes were evaluated according to the dates when thePCV7 and PCV13 were routinely applied. During the study period, the PCV7-serotypes and the PCV13-serotypes were 28.9% (11/38) and 44.7% (17/38),respectively. The most common serotypes were 19F (6 patients), 23F (4 patients) and7F (3 patients), 31 (2 patients) and 24B (2 patients). In the PCV13 period, three fullyvaccinated children had IPD caused by serotype 19F covered by PCV13. The rate ofnon-vaccine serotypes in our study was 54.5% (6/11) in the PCV7 period and 70.3%(19/27) in the PCV13 period. The proportion of non-vaccine serotypes increased overtime, but this increase was not statistically significant (p = 0.557).Our study showed that the rate of PCV13 serotypes seen in IPDs was 81.8% (9/11) inthe PCV7 period, but it decreased to 29.6% (8/27) within 8 years after PCV13vaccination. While 5 (45.5%) of the serotypes detected in the PCV7 period werecovered by PCV7, 9 of them (81.8%) were covered by PCV13; but 2 (18.1%) of theserotypes seen in this time period were covered by neither PCV7 nor PCV13. Inaddition, these 2 non-vaccine serotypes seen in the PCV7 period are not included inthe content of PCV15 and PCV20. Of the isolates detected in the PCV13 period, 8(29.7%) were covered by 13 valent vaccines. In this period, 19 (70.3%) serotypes thatnot covered by PCV13 were detected. One (5.2%) of these serotypes was covered byPCV15 and 5 (26.3%) of them were covered by PCV20.When the vaccine coverage rates were examined in all patients during the studyperiod, serotype coverage rate of PCV7 was determined as 28.9% (11/38) and 44.7%(17/38) of PCV13. In this process, the serotype coverage rate for PCV15 was found tobe 47.3% (18/38) and 57.8% (22/38) for PCV20.In consequence of two isolates were detected by PCR method and one isolate exposedsome technical problems in the laboratory, three of the 44 isolates that the studyincludes could not be examined for antibiotic susceptibility. Evaluation of penicillin andceftriaxone MIC values according to non-meningeal infection showed that all of theisolates were susceptible to penicillin and ceftriaxone. When MIC values wereevaluated according to meningeal infection, it was seen that 18 (43.9%) patients wereresistant to penicillin and four (9.75%) patients were resistant to ceftriaxone. Penicillinsusceptibility evaluation of isolates covered by vaccines according to meningealinfection indicated that seven (70%) of those covered by PCV7 and seven (43.7%) ofthose covered by PCV13 were resistant to penicillin. Among the isolates with penicillinresistance, the most common serotypes were 19F (4 isolates) and 23F (3 isolates).Penicillin resistance rate of non-vaccine serotypes was 44.4% (8/18). Our study periodwas divided into two periods as 2009-2014 and 2015-2019, and penicillin andceftriaxone resistance rates were determined in children under five years of ageaccording to meningeal infection. There was no significant difference in antibioticresistance between the two periods.In conclusion, even if it was a single-center study, it showed that the incidence ofinvasive pneumococcal disease decreased in children under 5 years of age afterPCV13 vaccination. In our study, it was determined that the ratio of serotypes invaccine content decreased while non-vaccine serotypes increased. However, unlikemany other countries, there was no increase in the non-vaccine serotypes 22F and33F. In our study, no significant change in antibiotic resistance rates over the yearswas observed.