Tamoxifen ve trastuzumab`a duyarlı meme kanseri hücrelerinde tamoxifen ve trastuzumab`a cevap veren mikroRNA (miRNA) profillerinin araştırılması

Abstract

Meme kanseri, klinik davranış ve genetik çeşitliliğe bağlı terapatik müdaheleye verdiği cevap açısından heterojen bir hastalıktır. Östrojen ve östrojen reseptörü meme kanserinin dörtte üçünde ifade gösterir ve meme kanserinin büyüme ve ilerlemesinde rol alır. HER2 (ErbB2) gen amplifikasyonu ve aşırı ifadesi ile ilişkili olarak artan protein seviyesi meme kanseri içerisinde %30 civarında görülür ve genellikle kötü prognoz ile koreledir Monoklonal antikor ve endokrin terapi, meme kanseri tedavisinde moleküler değişiklikleri temel alan terapatik uygulamalardan ikisidir. MikroRNA'lar (miRNA) 20-25 nt uzunluğunda protein kodlamayan RNA molekülleridir. miRNA'lar pekçok organizmada evrimsel olarak korunan diziler olup post-transkripsiyonel olarak gen ifadesini baskılarlar. Yapılan pekçok çalışma mikroRNA'ların meme kanserinde bilinen mekanizmaları etkileyebildiğini göstermekte ve bu düzenleyici RNA moleküllerinin tedavi sürecinde rol alabilecek alternatif hedef molekül olabileceğini göstermektedir.Bu çalışma, iki farklı meme kanseri alt-tipine uygulanan iki farklı ilacın ortak moleküler etki mekanizmalarını miRNA boyutunda açıklamayı hedefleyen ilk çalışmadır. Tez kapsamında üç farklı meme kanseri hücre hattında iki farklı ilaç muamelesi yapılmış ve ilaca duyarlı miRNA profilleri belirlenmiştir. miRNA'lara ait hedef genler ve rol aldıkları yolaklar veritabanları aracılığıyla belirlenmiştir. İlaç ve iki farklı meme kanseri alt-tipinden bağımsız olarak ortak olan ve anlamlı farklılık gösteren üç miRNA varlığı tespit edilmiştir. Bu üç miRNA meme kanseri tedavisinde hücre tipi ve terapiden bağımsız ortak miRNA imzası için aday hedef miRNA'lar olarak belirlenmiştir. Bu miRNA'ların olası hedeflerinin kullanılan ilaçların etki mekanizmalarındaki sinyal iletim yolaklarında yer alması ve kanserde varlığı bilinen ER-HER karşılıklı etkileşiminde aktif rol alan reseptörleri hedefleyerek kanserli hücrelerinin kaçış yollarını dururabileceği dikkat çekmektedir.

Breast cancer is a heterogeneous disease in which clinical behavior and responses to therapeutic interventions depend on multiple genetic alterations. Oestrogens and oestrogen receptor (ER) play fundamental roles in the development and progression of more than three-quaters of breast cancers (BC). The HER2 (ErbB2) gene encodes an epidermal growth factor reseptor related tyrosine kinase that is overexpressed in 30 % of invasive breast cancers. For the treatment of breast cancer, therapeutic approaches have been developed based on particular molecular alterations. These include monoclonal antibodies and endocrine therapy. MicroRNAs (miRNA) are non-protein coding RNA sequences that have length of about 20-25 nucleotides (nt). miRNAs are evolutionary conserved in many organisms and have important regulatory functions. Studies support the crucial roles played by dysregulation of specific microRNAs in breast cancer progression. The potential of candidate microRNAs for clinical diagnosis and prognosis was revealed, and treatments involving microRNA achieved some amazing curative effects in cancer disease models.This is the first study that identifies the global expression profiles of miRNAs in tamoxifen and trastuzumab sensitive breast cancer cell lines. In this thesis study, the putative roles of miRNAs in relation to trastuzumab and tamoxifen response was investigated. miRNA qRT arrays were used to search for differentially expressed genes between three different breast cancer cell lines. At the end of analysis 3 common miRNAs were found to be significantly differentially expressed. The identification of predicted target genes of these miRNAs and the pathway enrichment analysis was performed by databases.The data obtained in this study emphasizes the potential targets of three miRNAs in the molecular regulation of drug mechanism, which explains the blocking of crosstalk between ER and ErbB family.