Psikoza yatkınlık ile telomer disfonksiyonu arasındaki ilişkinin incelenmesi: Bir kardeş çifti (Sib-pair) çalışması

Abstract

Şizofreni (Sz), genel populasyonun yaklaşık %1'ni etkileyen ve ciddi yeti yitimine yol açan psikiyatrik bir hastalıktır. Klinik olarak heterojen belirti kümelerinden oluşan ve sıklıkla genç erişkinlik döneminde başlayan Sz'nin etyolojisinde pek çok farklı genetik ve çevresel etmen rol oynamaktadır. Genel populasyonda yaşlanmaya bağlı olarak görülme sıklığı artan obezite, tip 2 diyabetes mellitus (T2DM), dislipidemi, hipertansiyon ve bu risk etmenlerin sonucuna bağlı olarak gelişen kardiyovasküler hastalıkların Sz'de daha sık ve daha erken yaşta gözlenmesi, ayrıca Sz ile erken yaşlanma sendromları arasında bazı klinik örtüşmelerin bulunması, Sz'nin bir erken yaşlanma sendromu olarak değerlendirilmesini gündeme getirmektedir. Hücresel seviyede yaşlanma ile ilgili en önemli moleküler belirtecin telomer boyu olduğu bilinmektedir. Bu tez çalışmasında Sz'de endofenotip yaklaşımı kullanılarak, Sz ve telomer boyu ilişkisi, özellikle detaylı demografik, klinik ve nöropsikiyatrik veri ile birlikte analiz edilmiş; hasta (n=100), kardeş (n=100) ve kontrol (n=100) grubunda telomer boyu ile psikoza yatkınlık arasındaki ilişki değerlendirilmişir. İlave olarak, yaşam boyu maruz kalınan psikolojik stresin, Sz hastalarında ve özellikle bu hastalarla benzer genetik ve çevresel faktörleri paylaşan kardeşlerinde telomer boyu üzerine etkisi değerlendirilmiş; erken yaşlanma ile görülme sıklığı artan insülin direnci ve diğer metabolik sendrom parametreleri ile telomer boyu arasındaki ilişki araştırılmıştır. Bu çalışmada, Sz'nin erken yaşlanma sendromu olduğunu destekler biçimde telomer boyunun anlamlı olarak kısa olduğu tespit edilmiştir. İlginç bir biçimde kardeş grubunun telomer boyunun gerek hasta gerekse kontrol grubundan anlamlı olarak daha uzun olduğu tespit edilmiştir. Tüm örneklem birlikte değerlendirildiğinde telomer boyu ile psikotik belirtiler arasında anlamlı negatif korelasyon tespit edilmiştir. İlave olarak, çocuklukta bakım ve istismar edilme deneyimlerinin telomer boyunu negatif yönde etkilediği bulunmuştur. Daha uzun telomer boyu ile uyumlu olarak kardeşlerde daha yüksek eğitim düzeyi, bilişsel işlev ve daha iyi metabolik profil tespit edilmiş, ancak metabolik sendrom parametreleri ile telomer boyu arasında doğrudan anlamlı bir ilişki saptanamamıştır. Hastalarda kısalmış, kardeşlerde ise daha uzun telomer boyunun altında yatan biyolojik mekanizmalarının anlaşılabilmesi için hücresel seviyede ileri araştırmalara ihtiyaç duyulmaktadır.

Schizophrenia (Sch) is a psychiatric disease that affects about 1% of the general population and causes serious disability. Sch, which consists of clinically heterogeneous symptom clusters and develops frequently during young adulthood, has an etiology widely affected by multiple genetic and environmental factors. Several disorders associated with ageing, including obesity, Type 2 diabetes mellitus (T2DM), dyslipidemia, hypertension and cardiovascular diseases that develop upon these ailments are more common in Sch patients than in the general population, and appear in earlier in life. In addition to these, there are several clinical overlappings between Sch and premature aging syndromes and these have led to the idea that Sch as a syndrome of accelerated aging. It is known that telomere length is one of the most significant molecular biomarker of ageing at cellular level. In this thesis relationship between Sch and telomere length, particularly with detailed clinical and neuropsychological data has been analyzed in detail and association between telomere length and predisposition to psychosis in the group of patients (n=100), siblings (n=100) and controls (n=100) by using endophenotype approach has been evaluated. Moreover, the effect of lifelong psychological stress exposure on telomere length in Sch patients and their siblings especially who share similar genetic and environmental factors with these patients and are considered to suffer from stress more than the general population because of having a diseased sibling has been evaluated. The relationship between telomere length and insulin resistance and other metabolic syndrome parameters has been investigated.In this study, the shorter telomere length in patients has been found supporting the hypothesis of Sch is a premature ageing syndrome. Surprizingly, we have found that the sibs have longer telomere length compared to both patients and controls. In the whole study group, significant negative correlataion has been observed between psychotic symptoms and telomere length. In addition, we have found that childhood experiences of care and abuse have negative effect on telomere length. In accordance with longer telomere length, it has been determined higher education level, better cognitive function and better metabolic profile in sibs. However, direct significant correlation between telomere length and metabolic syndrome parameters could not be determined. In order to clarify the biological pathways underlying the shorter telomere length in patients and longer telomeres in sibs, further studies at the cellular level are warranted.