Major depresyon olgularında norepinefrin transfer geni polimorfizmleri sıklığı

Abstract

ÖZETMajör Depresif Bozukluk en az bir Majör Depresif Evre ile tanımlanır; ki bu,hastanın aşağıdaki semptomların en az dördüne ek olarak depresif ruh halinin ve/veyaanhedonisinin olduğu iki haftalık bir düşük fonksiyon dönemidir. Bu semptomlar: 1-belirgin kilo değişimi (vücut ağırlığının %5'i kadar kayıp ya da alım), 2- insomni(uykusuzluk) ya da hipersomni (uyanık kalamama), 3- psikomotor ajitasyon ya daretardasyon, 4- yorgunluk, 5- değersizlik ya da suçluluk hisleri, 6- azalmışkonsantrasyon/dikkat, 7- tekrarlayan ölüm ya da intihar düşünceleri.Majör depresif bozukluk önemli prevalans ve morbiditeye sahip bir bozukluktur.Bunun kalıtımsal bir bozukluk olduğu açıktır ve genetik etkiler bu hastalığa duyarlılığa%30-50 kadar katkı sağlıyor gözükmektedir. Bu bariz genetik role rağmen, altta yatanpatofizyoloji açıkça heterojendir. Nöral gelişim, genler ve çevre arasındaki etkileşim,majör depresyonu gen ve çevre arasında etkileşimin paylaşıldığı en güzel örnekbozukluklardan biri haline getirmektedir. Genetik eğilim ve çevresel streslerin birkombinasyonu SSS'de, afektif duyarlılığın altında yatanlara benzer nitelikte değişikliklereyol açar. Bugüne kadarki aday gen çalışmaları, serotonin geri alım taşıyıcısındapolimorfizmlerin olası üstün rolünü ortaya koyarlar. Bu polimorfizimler depresyonaduyarlılığı artıran kişilik özellikleri ve çevresel tahriklere bağlı intihar riskini artırabilir.Hayvan modelleri, hem 5-HT sistemi hem de CRF sistemindeki anomalilerin anksiyöz vedepresif semptomatoloji riskini artırıcı rolünü destekler. Hayvan modelleri ve insangörüntülemesi ile limbik subkortikal yapılar ile dorsal-ventral prefrontal kortikaletkileşimleri içeren nöral devreler aydınlatılmaktadır. Dahası, beyinsapı monoaminnöronal devresinin bu sistemleri nasıl ayarlayabildiğinin modeli de yavaş yavaş açıklığakavuşturulmaktadır.111Bugüne kadar majör depresyon için bir genetik locus araştıran, yayımlanmış, tekbağlantı ve ilişkilendirme çalışması nispeten az sayıda aday gen kullanmıştır. Gelecekte,genom çapında tarama ile gerçekleştirilecek nötr-hipotez bağlantı çalışmaları,depresyonun genetik çeşitliliğinin altında yatan yeni genetik locusların tanımlanmasınaolanak tanıyacaktır. Depresyona duyarlılığı artıran nicel özelliklerin daha iyi anlaşılması,bu tarz bağlantı çalışmalarında ilerleme kaydedilmesi açısından kritik olacaktır. Ek olarak,transjenik kemirgenlerde mikro-PET uygulamalarının ilerletilmesi, yakında gen-çevreetkileşiminin görüntülenmesini mümkün kılacaktır. Dolayısıyla yakında, depresyonaduyarlılığın genetik mekanizmalarına, bu genlerin transjenik modellerdeki rolüne veafektif cevabın altında yatan, bu genlerin nöral devrelerdeki rolüne ulaşmak mümkünolacaktır.Çalışmamızda, majör depresyonla NET geninin iki bilinen dizilim varyantıarasında allelik ilişki olup olmadığını anlamaya çalıştık. Bir polimorfizm sık ortaya çıkansessiz 1287 G/A (Exon 9) mutasyonu ve diğeri yine sessiz 1398 G/A (İntron 9)mutasyonuydu. 1287G/A polimorfizmini NET geninin kodlanma alanında (exon 9)yerleşimli, yüksek dağılım frekanslı tek gen olduğu için NET geni ve majör depresyonarasındaki ilişkiyi belirlemek için seçtik.Çalışmaya toplam 49 birbirleri ile akraba olmayan hasta ve 49 aynı ırklardan,normal, akraba olmayan kontrol dahil edildi. Tüm kontroller ve hastalar beyaz ırktandı(Caucasian). Hastalar Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Psikiyatri Birimi'ndenseçildi ve DSM-IV kriterlerine göre rekürren majör depresyon tanısı almışlardı. SadeceHamilton'un Depresyon için Derecelendirme Skalası'ndan (HAMD, 17 maddelik) en az18 skor alan denekler çalışmaya dahil edildi. Tüm hastaların şizofreni dahil hiç 1. ve 2.eksen tanıları yoktu.Bizim sonuçlarımız 1287 G/A NE taşıyıcı polimorfik varyantının majördepresyonun genetiğinde belirgin bir rol oynamadığını ortaya koyar ama mevcutçalışmanın örneklem boyutu küçük çaplarda etkileri saptayacak mevcut güçteolmadığından genetik sorumluluğa minör katkıları dışlamaz.Bu tarz çalışmalar depresif semptomatolojinin ve majör depresyonpatofizyolojisinin anlaşılırlığını artıracak, aynı zamanda bu çaptan düşürücü bozukluklariçin mevcut tedavi seçeneklerini çoğaltacaktır.Anahtar Kelimeler: Major Depresyon, Norepinefrin Transfer Geni, DNA Dizi Analizi,Denatüre Edici Gradient Jel Elektroforezi112

FREQUENCY OF NOREPINEPHRINE TRANSPORTER GENEPOLYMORPHISMS IN MAJOR DEPRESSIONSUMMARYMajor Depressive Disorder is defined by at least one Major Depressive Episode,which is a two week period of decreased functioning in which the patient has eitherdepressed mood and / or anhedonia, in addition to at least four of the followingsymptoms: i) significant weight change (loss or gain of 5 % body weight), ii) insomnia orhypersomnia, iii) psychomotor agitation or retardation, iv) fatigue, v) feelings ofworthlessness or guilt, vi) decreased concentration / attention, vii) recurrent thoughts ofdeath or suicidality.Major depressive disorder is a disorder of significant prevalence and morbidity. Itis clearly a heritable disorder, and genetic influences appear to account for 30-50 % of thevulnerability for this disorder. Despite this evident genetic role, the underlyingpathophysiology is clearly heterogeneous. The interaction between neural development,genes and environment render major depression one of the quintessential disorders ofshared interaction between gene and environment. A combination of geneticpredisposition and environmental stress appear to lead to similar alterations in the CNSsystems that underlie affective responsiveness. Candidate gene studies to date suggest apotentially preeminent role of polymorphisms within the serotonin reuptake transporter.These polymorphisms may increase the risk of personality traits that increasevulnerability to depression and suicide to environmental insults. Animal models support arole for abnormalities of both the 5-HT system and the CRF system in increasing risk ofanxiety and depressive symptomatology. Through animal models and human imaging, theneural circuitry involving dorsal and ventral prefrontal cortical interactions with limbicsubcortical structures is being elucidated. Furthermore, a model of how brainstemmonoamine neuronal circuitry may modulate these systems is beginning to be clarified.113To date, the only linkage and association studies that have been publishedinvestigating genetic loci for major depression have used a relatively small number ofcandidate genes. Future hypothesisneutral linkage studies performed with genome-widescans will allow for identification of novel genetic loci that underlie the genetic varianceof depression. A better understanding of the quantitative traits that increase vulnerabilityto depression will be critical for progress in such linkage studies. Thus it will soon bepossible to approach the genetic mechanisms of vulnerability to depression, the role ofthese genes in transgenic models, and the roles of these genes in the neural circuits thatunderlie affective response.In our study, we endeavored to determine if an allelic association exists betweentwo of these known sequence variants of the NET gene and major depression. Onepolymorphism was a frequently occurring silent 1287 G/A (Exon 9) mutation and theother silent 1398 G/A (Intron 9) mutation. We chose the 1287 G/A polymorphism todetermine an association between the NET gene and major depression since it is the onlypolymorphism in the NET gene with higher frequency distribution located in the codingregion (Exon 9).A total of 49 unrelated patients and 49 race-matched normal unrelated controlswere included in the study. All controls and patients were Caucasian. Patients wereselected from the Trakya Universty Medical Hospital Psychiatry Unit and diagnosed ashaving major depression recurrent according to the DSM-IV criteria. Only subjects with aminimum score of 18 on the Hamilton Rating Scale for Depression (HAMD, 17 items)were included in this study. All patients were free of any other axis I or axis II diagnosisincluding schizophrenia.Our results suggest that the 1287G/A norepinephrine transporter polymorphicvariant does not play a significant role in the genetics of major depression, but do notexclude a minor contribution to the genetic liability since the sample size of the presentstudy does not provide statistical power to detect differences of small effect size.These types of studies will further the understanding of depressivesymptomatology and the pathophysiology of major depression, as well as enhancetreatment options for these debilitating disorders.Keywords: Major Depression, Norepınephrıne Transporter Gene, DNA Sequencing,Denaturing Gradient Gel Electrophoresis114