İzole perfüze sıçan kalbinde asetilkolinin etki mekanizmaları

Abstract

ÖZET ACh'nin kasılma gücüne, dakikada kalp atım sayısına ve koroner tonusa etkisi izole, perfüze sıçan kalplerinde araştırıldı. Kalplerin ACh ile perfîizyonu belirgin şekilde kasılma gücünü arttırdı, kalp atım sayısını ve koroner akımı azalttı. Benzer etkiler NO sentetaz inhibitörü L-NAME veya pVadrenerjik antagonisti metoprolol varlığında ACh ile perfüzyon sırasında da bulundu. J3-adrenerjik antagonisti propranolol ile perfüzyon sırasında ACh koroner akımı ve kalp atım sayısını belirgin şekilde azalttı, kasılma gücünde bir değişikliğe neden olmadı. Siklooksijenaz inhibitörü indomethazin ile perfüzyon sırasında ACh belirgin şekilde kalp atım sayısını azalttı, kasılma gücünü arttırdı ve koroner akımda anlamlı bir değişiklik oluşturmadı. Süperoksit anyon vericisi pirogallol veya hücre içi depolardan kalsiyum salınmasının inhibitörü dantrolen sodyum varlığında ACh belirgin şekilde koroner perfüzyon basıncını arttırdı, kalp atım sayısını azalttı ve kasılma gücünde belirgin bir değişikliğe neden olmadı. Kalsiyum kanal antagonisti verapamil varlığında ACh ile kalp atım sayısı belirgin şekilde azaldı. Koroner perfüzyon basıncı ve kasılma gücünde anlamlı bir değişiklik bulunmadı. Benzer etkiler protein kinaz C inhibitörü staurosporinle perfüzyon sırasında ACh verilmesi ile de bulundu. Atropin ACh'nin pozitif inotrop, negatif kronotrop ve koroner vazokonstriktör etkilerini ortadan kaldırdı. Saponin ile endotel haraplanması ACh'nin vazokonstriktör etkisini ortadan kaldırdı, negatif kronotrop ve pozitif inotrop etkisin değiştirmedi. Bulgularımız, ACh'nin vazokonstriktör etkisinin endotele bağlı olduğu ve bu etkide vazokonstriktör prostaglandinlerin rol oynayabileceği, ACh'nin vazokonstrik tör ve pozitif inotrop etkisinde protein kinaz C'nin rol oynayabileceği, yavaş kanallardan hücreye kalsiyum diffüzyonunun katkı yapabileceği, hücre içi depolardan kalsiyum serbestleşmesinin pozitif inotrop etkide rol oynayabileceği, süperoksit anyonlarının pozitif inotrop etkiyi azalttığı, bundan başka ACh'nin kalbe etkilerine muskarinik reseptörlerlearacılık edildiği ve bu etkilerde NO'in, fi reseptör aktivasyonu veya katekolamin salınmasının belirgin rol oynamadığı kanısını vermiştir. Anahtar Kelimeler: Asetilkolin, nitrik oksit, prostaglandinler prostasiklin, miyokardiyal kontraktilite, kalp hızı, koroner akım, izole kalp, Ca*, siklik nükleotidler, tromboksan A2, Ca2+ kanal blokerleri, K+ kanal blokerleri. vı

SUMMARY The effect of acetylcholine (ACh) on contractile force, heart rate and coranary tonus has been investigated in isolated, perfused rat hearts. Perfusion of hearts with ACh markedly increased contractile force, decreased heart rate and coronary flow. The similar effects have been observed during the perfusion of hearts with ACh in the presence of Nw-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME) which is an inhibitor of nitric oxide (NO) synthesis or ft ı -adrenergic antagonist metoprolol. In the presence of the nonselective B-adrenergic antagonist propranolol, ACh markedly decreased coronary flow and heart rate but did not significantly change contractile force. In hearts pretreated with cyclooxygenase inhibitor indomethacin, ACh significantly decreased heart rate and increased contractile force but did not affect significantly coronary flow. In the presence of superoxide anion generator pyrogallol or the inhibitor of the release of Ca * from intracellular stores dantrolene sodium, ACh produced a significant increase in coronary perfusion pressure and a marked decline in heart rate but did not change significantly force of contraction. In the presence of the calcium channel antagonist verapamil, ACh produced a significant drop in heart rate but did not affect significantly the coronary perfusion pressure and the force of contraction. ACh also produced similar effects in hearts pretreated with staurosporine which is the inhibitor of protein kinase C. The positive inotropic, negative chronotropic and coronary vasoconstrictor effects of ACh were abolished by muscarinic receptor blocker atropine. The disruption of the endothelium by perfusion with saponin abolished the vasoconstrictor effect but there were no change in the negative chronotropic and positive inotropic effects. The results of the present study suggest that the vasoconstrictor effect of ACh depends upon an intact endothelium and vasoconstrictor prostaglandins may be involved in this response. Protein kinase C, the influx of extracellular Ca2+ via slow Vllchannels and the release of Ca2+ from intracellular stores might be responsible for the vasoconstrictor and positive inotropic effect. Superoxide anions may decrease positive inotropic action. Furthermore, the cardiac effects of ACh are related to muscarinic receptor activation. NO, 15 receptor activation or release of catecholamines do not play a significant role in these effects. Key words: Acetylcholine, nitric oxide, prostaglandins, prostacycline, myocardial contractility, heart rate, coronary flow, isolated heart, Ca2+, cyclic nucleotides, tromboxane A2, Ca2` channel blokers, K+ channel blokers. via