STZ-Diyabetik sıçanlarda ADE inhibitörü Silazapril ve AT1-reseptör antagonisti Valsaltan`ın diyabetik nefropati üzerine etkileri ve nitrik oksidin rolü

Abstract

ÖZET Bu çalışmada streptozotosin (STZ)-diyabetik sıçanlarda anjiotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörü silazapril ve anjiotensin II (A-ll) Aiyreseptör antagonisti valsartanın diyabetik nefropati üzerine etkilerinde nitrik oksidin (NO) rolü araştırıldı. Ayrıca diyabette NO ve renin-anjiotensin sisteminin (RAS) aktivitesindeki değişiklikler incelendi. Çalışmada dişi albino sıçanlar (n=7) 10 gruba ayrılarak kontrol dışındaki hayvanlarda STZ ile diyabet oluşturuldu. Gruplar kontrol, STZ-diyabetik kontrol, L- arginin (1g/kg), L-NAME (L-NG-arginin-metil ester) (50 mg/kg), silazapril (5 mg/kg), valsartan (30 mg/kg), silazapril + L-arginin, silazapril + L-NAME, valsartan + L-arginin ve valsartan + L-NAME olarak belirlendi. Tüm maddeler oral yoldan uygulandı. 4. hafta sonunda tüm grupların vücut ağırlıkları, kan glukoz düzeyleri, kan basınçları ve kalp hızları, böbrek ADE aktivitesi, plazma A-ll, cGMP ve nitrit düzeyleri, idrar cGMP, nitrit ve N-asetil-p-D-glukozaminidaz (NAG) düzeyleri ölçüldü. STZ-diyabetik grupta vücut ağırlığında azalma ve yüksek kan glukozu düzeyleri tespit edildi. Kan basıncı, kalp hızı, böbrek ADE aktivitesi ve plazma A-ll düzeylerinde değişiklik saptanmadı. Plazma ve idrarda cGMP ve nitrit düzeylerinin azaldığı, idrarda NAG atılımının fazlalaştığı tespit edildi. L-argininin kan glukozunu düşürdüğü, böbrek ADE aktivitesini etkilemediği, plazma A-ll düzeyini düşürdüğü, idrar ve plazmada cGMP ve nitrit düzeylerini arttırdığı ve idrar NAG atılımını azalttığı bulundu. L-NAME ise kan glukozunu, böbrek ADE aktivitesini, plazma A-ll ve idrar NAG düzeyini arttırdı, plazma ve idrar cGMP ve nitrit düzeylerini düşürdü. Silazaprilin kan glukozunu, böbrek ADE aktivitesini, plazma A-ll düzeyini ve idrar NAG düzeyini azalttığı saptandı, idrar ve plazma cGMP ve nitrit düzeylerinde hafif artışa sebep oldu, ancak istatistiksel açıdan anlamlı bulunmadı. Valsartan ise kan glukozu, böbrek ADE aktivitesini, plazma A-ll, cGMP ve nitrit düzeyleri ile idrar cGMP ve nitrit düzeylerini etkilemedi, ancak idrar NAG atılımını silazaprile benzer derecede azalttı.Silazapril + L-arginin grubunda böbrek ADE aktivitesinde anlamlı bir değişiklik saptanmadı. Ancak plazma A-ll, cGMP ve nitrit düzeyi ile idrar cGMP ve nitrit düzeyleri en fazla bu grupta düşüş gösterdi. Silazapril L-NAME'in oluşturduğu kan basıncı, böbrek ADE aktivitesi, plazma A-ll ve idrar NAG düzeylerindeki artmayı önledi. İdrar ve plazma cGMP ve nitrit düzeylerindeki azalmayı ise kısmen önledi. Valsartan + L-arginin grubunda böbrek ADE aktivitesinde anlamlı bir değişiklik saptanmadı. Ancak L-argininden dolayı plazma A-ll düzeyi düştü, plazma ve idrar cGMP ve nitrit düzeyleri ise arttı. Valsartan L-NAME'in oluşturduğu kan basıncı ve idrar NAG düzeylerindeki yükselmeyi önledi. Diğer parametrelerde değişiklik oluşturmadı. Sonuç olarak: diyabetik nefropatinin ilerlemesinde NO sentez ve aktivitesinin azalması rol oynayabilir. Bunun yanında sistemik ve renal RAS'ndeki değişiklikler de nefropatiyi ilerletebilir. Silazapril ve valsartan nefropatiye bağlı proteinüriyi benzer derecede önleyerek özellikle hipertansiyonlu diyabetik hastalarda yarar sağlarlar. Ancak silazaprilin bradikinin-NO üzerinden glukoz metabolizması ve vasküler koruma üzerine etkileri valsartana üstünlüğünü göstermektedir. Anahtar kelimeler: Diabetes mellitus, streptozotosin, nefropati, nitrik oksid, anjiotensin dönüştürücü enzim, anjiotensin II, L-arginin, L-NG-arginin-metil ester, silazapril, valsartan, N-asetil-p-D-glukozaminidaz, cGMP, nitrit.

SUMMARY We determined the role of NO in renoprotective effects of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor cilazapril and angiotensin II (A-ll) ATVreceptor antagonist valsartan on streptozotocin (STZ)-induced diabetic rats. Changes in nitric oxide (NO) and renin-angiotensin system (RAS) activities were investigated in diabet. In this study diabetic female albino rats were allocated to control (non-diabetic), STZ-diabetic control, L-arginin (NO precursor, 1 g/kg, p.o), L-NAME (L-NG-arginine-methyl ester NOS inhibitor, 50 mg/kg, p.o.), cilazapril (5 mg/kg, p.o.), valsartan (30 mg/kg, p.o.), cilazapril + L-arginin, cilazapril + L-NAME, valsartan + L-arginin ve valsartan + L-NAME. After 4 weeks, body weight, blood glucose, blood pressure and heart rate, renal ACE activity, plasma A-ll, cGMP and nitrite levels and urinary cGMP, nitrite and N- acetyl-p-D-glucosaminidase (NAG) concentrations of all groups were measured. STZ-diabetic rats gained less weight, had significantly high blood glucose levels. Blood pressure, heart rate, renal ACE activity and plasma A-ll levels were not changed, urinary and plasma cGMP and nitrite levels were reduced, urinary NAG excretion was significantly higher than the other groups. L-arginine treatment in STZ-diabetic rats decreased blood glucose, plasma A-ll levels and urinary NAG excretion, increased urinary and plasma cGMP and nitrite levels. Renal ACE activity was not change in this group. L-NAME treatment increased blood glucose, renal ACE activity, plasma A-ll and urinary NAG levels, decreased plasma and urinary cGMP and nitrite concentrations. Cilazapril decreased blood glucose, renal ACE activity, plasma A-ll and urinary NAG excretion. Urinary and plasma cGMP and nitrite levels were slightly decreased in cilazapril treated rats, but no significant difference from STZ-diabetic rats. Valsartan treatment decreased urinary excretion of NAG to similar degree to that observed with cilazapril, and did not affect the other parameters.IV Cilazapril and L-arginin combination did not change in renal ACE activity, but plasma A-ll, cGMP and nitrite levels and urinary cGMP and nitrite levels were significantly lower than all groups. Cilazapril prevented high blood pressure, renal ACE activity, plasma A-II and urinary NAG excretion observed with in L-NAME treatment. Renal ACE activity was not affected by valsartan + L-arginine combination, but plasma A-ll levels were reduced, plasma and urinary cGMP and nitrite levels were increased. Valsartan prevented high blood pressure and urinary NAG excretion observed with L-NAME, but did not affect the other parameters. Reduction of in NO synthesis and activity can play important role of in diabetic nephropathy. However, changes in systemic and renal RAS may cause progression of diabetic nephropathy. Antiproteinuric effect of valsartan is similar to that of cilazapril and these drugs have beneficial activities especially in hypertensive diabetic patients, but the effects of cilazapril in glucose metabolism and vascular protection via the bradikinin- NO pathway does not occur with valsartan. Key Words: Diabetes mellitus, streptozotocin, nephropathy, nitric oxide, angiotensin converting enzyme, angiotensin II, L-arginine, L-NG-arginine-methyl ester, cilazapril, valsartan, N-acetyl-p-D-glucosaminidase, cGMP, nitrite.