Serotonin ile oluşturulan kaşıntı üzerine endokannabinoid sistem modülatörlerinin rolü

Abstract

Kaşıntı ve ağrı, ortak birçok özelliği paylaşan iki rahatsız edici edici histir. Ağrılı durumlarda endokannabinoid yıkıcı enzimlerin inhibisyonunun antinosiseptif etki göstermesini dikkate alarak, endokannabinoid modülasyonuyla, yani yağ asidi amid hidrolazı, monoaçilgliserol lipazı veya endokannabinoid uptake'ini inhibe ederek kaşınma davranışını azaltmaya çalıştık. Kaşıntı davranışı, Balb/c farelere intradermal serotonin enjeksiyonu ile oluşturulmuştur. Yağ asid amid hidrolaz inhibitörü olan URB 597 (10 mg/kg, i.p.), monoaçilgliserol lipaz inhibitörü olan JZL 184 (16 mg/kg, i.p.) ve endokannabinoid transport inhibitörü AM 404 (10 mg/kg, i.p.) endokannabinoid modülasyonunun kaşıma yanıtları üzerindeki etkilerini değerlendirmek için verilmiştir. Daha sonra kannabinoid reseptörlerinin endokannabinoid sistem modulatörlerinin antipruritik etkilerine aracılık edip etmediğini belirlemek için kannabinoid-1 reseptörünün antagonisti AM 251 (1mg/kg, i.p.) ve kannabinoid-2 reseptörünün antagonisti SR 144528 (1mg/kg, i.p.) uygulandı. URB 597 ve JZL 184 serotonin ile oluşturulan kaşıntıyı azalttı fakat AM 404'ün ise bir etkisi olmadı. URB 597'nin inhibe edici etkisi, SR 144528 tarafından tersine çevrildi, fakat kannabinoid reseptör antagonistlerinin, inhibitörlerin modülasyonu üzerinde başka hiçbir etkisi yoktur. Endokannabinoid tonusunun uptake inhibitörü ile değil ancak yağ asid amid hidrolaz ve monoaçilgliserol lipaz enzimleri gibi yıkıcı enzimlerin inhibisyonu ile arttırılmasının antipruritik ajanların gelişimi için yeni bir hedef olabileceğini önermekteyiz

Itch and pain are two irritating sensations sharing a lot in common. Considering the antinociceptive effects of blockade of endocannabinoid degrading enzymes in pain states, we attempted to reduce scratching behavior by endocannabinoid modulation, i.e. by inhibiting fatty acid amide hydrolase, monoacylglycerol lipase, or cellular uptake of endocannabinoids. Scratching behavior was induced by intradermal injection of serotonin to Balb/c mice. URB 597 (10 mg/kg, i.p.), afatty acid amide hydrolase inhibitor, JZL 184 (16 mg/kg, i.p.), a monoacylglycerol lipase inhibitor, and AM 404 (10 mg/kg, i.p.), an endocannabinoid transport inhibitor, were given to evaluate the effects of endocannabinoid modulation on scratching responses. Then, the cannabinoid-1 receptor antagonist, AM 251 (1 mg/kg, i.p.), and the cannabinoid-2 receptor antagonist, SR 144528 (1 mg/kg,i.p.), were administered to determine whether cannabinoid receptors mediate these effects. URB 597 and JZL 184, but not AM 404, attenuated serotonin-induced scratches. The inhibitory effect of URB 597 was reversed by SR 144528, but cannabinoid receptor antagonists had no other effects on modulation by the inhibitors. We propose that augmenting the endocannabinoid tonus by inhibition of degradative enzymes, fatty acid amide hydrolase and monoacylglycerol lipase, but not cellular uptake, may be a novel target for the development of antipruritic agents.