Ratlarda L-asparaginaz ile deneysel olarak oluşturulmuş karaciğer ve pankreas toksisitesinde N-asetilsistein`in etkisi

Abstract

L-asparaginaz (L-ASP), akut lenfoblastik lösemi tedavisinde kullanılan çoklu ilaç tedavisinin bileşenidir. L-ASP ilişkili pankreatit sıklığının %2-18, hepatik toksisite sıklığının %30-60 arasında olduğu bildirilmektedir. Bu toksik etkilerin oluşum mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Bu çalışmada L-ASP ilişkili karaciğer ve pankreas toksisitesinin oluşumunda oksidatif hasarın rolü ve N-Asetilsisteinin'in (NAC) doku hasarı üzerine etkisi araştırılmıştır. Çalışmada 40 adet `Wistar-albino` türü erkek sıçan kullanıldı. Sıçanlar dört gruba ayrıldı. 1. gruba intraperitoneal (İP) olarak beş gün boyunca 0,02 ml/gr, serum fizyolojik; 2. gruba İP, 5 gün, 200 mg/kg/gün, NAC; 3. gruba İP 10.000 U/kg, tek doz L-ASP; 4. gruba İP 10.000 U/kg tek doz L-ASP verildikten 24 saat sonra başlanmak üzere beş gün, 200 mg/kg/gün NAC verildi. İntrakardiyak yöntemle alınan kan örneklerinden glukoz, aspartat aminotransferaz (AST), alanin aminotransferaz (ALT), total bilirubin (TB), direkt bilirubin (DB), alkalen fosfataz (ALP), trigliserit (TG), kolesterol, amilaz, lipaz çalışıldı. Histolojik inceleme için karaciğer ve pankreas dokusu alındı. Karaciğer için nekrotik hücre, sinüzoidal dilatasyon, hücresel infiltrasyon, konjesyon; pankreas için asiner hücre hasarı, adacık hücre hasarı, hücresel infiltrasyon ve konjesyon ve ödem bulgularına göre skorlama yapıldı. Kalan doku örneklerinden oksidatif stres parametreleri (malondialdehit, glutatyon, katalaz) çalışıldı. Gruplar arasında biyokimyasal parametreler, karaciğer ve pankreastaki oksidatif stres parametreleri açısından farklılık saptanmadı (p>0,05, hepsi için). Mikroskobik incelemede karaciğer ve pankreas doku hasarı skorlarının dağılımı açısından anlamlı farklılık bulundu. L-ASP grubundaki hayvanların hepsinde orta ve şiddetli düzeyde hasar olduğu, L-ASP+NAC grubunda ise hiçbir hayvanda şiddetli hasar oluşmadığı ve histolojik değişikliklerin normale yakın olduğu gözlendi (p<0,01, hepsi için). L-ASP'ın karaciğer ve pankreas toksisitesi üzerinde oksidatif stresin rolünü gösterilemedi, ancak NAC'ın dokudaki hasarı önemli ölçüde azalttığı gösterildi.

L- asparaginase (L-ASP) is a component of multidrug regimen of acute lymphoblastic leukemia. Incidences between 2-18% and 30-60% have been reported for L-ASP associated pancreatitis and hepatotoxicity respectively. Mechanisms of these toxic effects are not completely understood. Role of oxidative damage in L-ASP associated liver and pancreas toxicity and effect of N-acetylcysteine (NAC) on tissue damage is investigated in this study. 40 male Wistar-albino rats were used for the study. Rats were divided into four groups. First group received 0.02 ml/g of intraperitoneal (IP) saline for 5 days; second group received 200 mg/kg/day of IP NAC for 5 days; third group received 10,000 U/kg of a single dose L-ASP; fourth group received 200 mg/kg/day of IP NAC for 5 days, starting 24 hours after receiving 10,000 U/kg of a single dose L-ASP. Glucose, aspartate aminotransferase (AST), alanin aminotransferase (ALT), total bilirubin (TB), direct bilirubin (DB), alkalene phosphatase (ALP), triglyceride (TG), cholesterol, amilase and lipase levels were measured from blood obtained via intracardiac route. Liver and pancreas tissues were extracted for histological evaluation. A scoring was done according to findings of necrotic cells, sinusoidal dilation, cellular infiltration and congestion for the liver, and acinar cell damage, islet cell damage, cellular infiltrastion, congestion and edema for the pancreas. Oxitadive stress parameters (malonaldehyde, gluthation, catalase) were measured with the remaining tissue samples. No difference between any group was detected between biochemical parameters or liver and pancreas oxitadive stress parameters (p> 0.05 for all). Significant difference was found between liver and pancreas tissue damage scores in microscopic evaluation. In the L-ASP group, all rats had moderate to severe damage while L-ASP+NAC group had no severe tissue damage and nearly normal hitologic structure (p<0.01 for all). Role of oxidative stress on liver and pancreas toxicity via L-ASP could not be demonstrated in our study, however, it is shown that NAC has significantly reduced tissue damage.