Vorikonazol, amfoterisin B ve kaspofunginin tek başına ve kombinasyonda Candida krusei izolatlarına karşı in vitro farmakodinamik etkinliği

Abstract

Son yıllarda C.glabrata ve C.krusei gibi non-albicans Candida enfeksiyonlarının sıklığında artış bildirilmektedir. C.krusei flukonazole doğal dirençli olduğundan invaziv enfeksiyonları önemli bir sorundur ve alternatif tedavi seçenekleri gerektirebilir. Amfoterisin B (AMB) ve vorikonazol (VOR) aynı hedefe farklı mekanizmalarla, kaspofungin (CAS) tamamen farklı bir hedef üzerinden etki göstermektedir. Bu çalışmada 30 klinik C.krusei izolatına karşı VOR, AMB ve CAS'in tek başına ve kombinasyonlarında in vitro farmakodinamik özellikleri ve ilaç etkileşimleri araştırılmıştır. Antifungallerin minimum inhibitör konsantrasyonları (MİK) CLSI referans yöntemle tespit edildi. İlaç etkileşimlerini değerlendirmek için time-kill, postantifungal etki (PAFE), Etest ve disk difüzyon (DD) yöntemleri kullanıldı. Time-kill ve PAFE deneyleri eşzamanlı, antifungal MİK değerlerinin 1/4, 1 ve 4 katlarıyla uygulandı. Time-kill çalışmalarında, VOR doz ilişkisiz fungustatik etki, AMB ve CAS doz ilişkili fungusidal etki gösterdi. AMB ve CAS konsantrasyonla bağlantılı uzun PAFE sergiledi ancak VOR ölçülebilir PAFE göstermedi. En uzun PAFE CAS ile görüldü ve VOR ya da AMB ile kombinasyonu tek başına sağladığı etkiye belirgin bir üstünlük oluşturmadı. Time-kill kombinasyon testlerinde en sık etkileşme şekli indifference ve en nadir etkileşme şekli antagonizmaydı. Sinerjik etkileşme VOR-CAS kombinasyonu için 1/4x MİK'de ve AMB-CAS kombinasyonu için 4x MİK daha sık gözlendi. Etest ve time-kill kombinasyon testleri arasında VOR-CAS kombinasyonu için %67 ve AMB-CAS kombinasyonu için %50 uyum saptandı. Sonuç olarak, CAS'in VOR ya da AMB ile kombinasyonu C.krusei enfeksiyonları için ümit verici görünmektedir

Recently, the incidence of non albicans Candida spp. infections, such as C.glabrata and C.krusei are rising. Because of C.krusei is intrinsically resistant to fluconazole, invasive infections are important problems and it can be required the alternative treatment choices. Amphotericin B (AMB) and voriconazole (VOR) demonstrate effect with different mechanisms to same target, caspofungin (CAS) demonstrates effect entirely upon a different target against fungi. In this study, we evaluated drug interactions and pharmacodynamic activities of VOR, AMB and CAS alone and in combination against 30 clinical C.krusei isolates. Minimum inhibitory concentrations (MIC) were determined using CLSI reference method. Time-kill, postantifungal effect (PAFE), Etest and disk diffusion (DD) methods were used to evaluate drug interactions. We simultaneously performed time-kill and PAFE experiments with RPMI 1640 medium and used 1/4, 1 and 4 times the MIC of all antifungals. VOR exhibited dose independent fungustatic effect, AMB and CAS showed dose dependent fungicidal effect. AMB and CAS displayed prolonged concentration depended PAFE, but VOR displayed no measurable PAFE. CAS showed the longest PAFE and combination with neither VOR nor AMB were superiority on PAFE singly. The most common interaction was indifference, the most rare interaction was antagonism by time-kill methods. Synergistic interaction was ferquently observed for 1/4x MIC of VOR-CAS and 4x MIC of AMB-CAS combinations. Agreement between Etest and time-kill combination testing were 67% for VOR-CAS and 50% for AMB-CAS combination. As a result, combination of CAS with VOR or AMB seems promising for C.krusei infections.