Nitrendipinin stabilitesi üzerinde çalışmalar

Abstract

123 ÖZET Nitrendipin antihipertansif etkili, dihidropiridin türevi bir ilaçtır. Yapılan literatür araştırmasında, nitrendipinin alkollü çözeltisinin ışığa karşı duyarlı olduğu belirtilmiştir. Ancak ısı ve pH nın etkisine ait bir çalışmaya rastlanmamıştır. Bu nedenle araştırmamız bu konularda yoğunlaştırılmıştır. Hazırlanan pH 1.5 - 3.5 - 5.5 - 8.0 ve 9.0 daki nitrendipin çözeltileri 40°, 60° ve 80°C gibi üç farklı sıcaklıkta renkli ampuller içerisinde bekletilmiş ve miktar tayinleri yapılarak nitrendipinin en dayanıklı olduğu pH bulunmuştur. Mc Ilvaine tamponu ile hazırlanan pH 5.5 daki nitrendipin çözeltisinin diğerlerine göre daha dayanıklı olduğu saptanmıştır. Bu pH daki nitrendipin çözeltisinin oda sıcaklığındaki raf ömrü 2.37 yıl olarak bulunmuştur. 1. dereceden kinetiğe uyduğu belirlenen bozunma reaksiyonu 100°C deki asit ve alkali hidroliz sonucuyla da paralellik göstermiştir. Asit hidrolizi sonucu elde edilen parçalanma ürünlerinden birisinin yapısı aydınlatılmıştır. Bu madde 2,6 - dimetil - 4 - (3- nitrofenil) piridin - 3,4 - dikarboksilik asidin etil ve metil esteri olarak bulunmuştur. Farklı pH daki çözeltilere steril filtrasyon, 100°C de 30 dakika su banyosu sterili- zasyonu ve 110°C de 0.5 atmosferde 30 dakika otaklav sterilizasyonu uygulanmış, değişik sterilizasyon koşullanın nitrendipin üzerine stabilite açısından etkisi incelenmiştir. En uygun sterilizasyon koşulunun steril filtrasyon olduğu bulunmuştur. Piyasada nitrendipinin tablet şeklinde bulunması nedeniyle hem bu maddenin hem de tabletlerinin 37°C de suni mide ve suni barsak vasatındaki dayanıklılığı da incelenmiş ve nitrendipin miktarında kayıp saptanmıştır. Bu kayıp, bozunma ürünlerinin bu ortamlarda oluştuğunu düşündürmektedir. Nitekim nitrendipinin bozunması sonucu oluşan ve dehidronitrendipin olarak yapısını aydınlattığımız bozunma ürünü nitrendipinin metabolizması sırasında bir ara basamak olarak meydana gelmektedir ve literatürde toksik olduğuna dair herhangi bir kayıt yoktur (32:48).

124 SUMMARY Nitrendipine was characterized as one of the more potent calcium channel blockers of the dihydropyridine class. The development of nitrendipine began at 1978 in West Germany. There has been scanty of knowledge in literature on its stability. So temperature and pH effect on the stability of nitrendipine for the first time were investigated in our study. First of all, the different pH values (pH 1.5 - 3.5 - 5.5 - 8.0 - 9.0) of nitrendipine solutions were prepared and these solutions were kept at 40°, 60°, 80° C and the accelerated stability tests were carried out to determine their shelf-lives and t1/2 at room temperature. The most suitable pH which has been found for the nitrendipine solutions is pH 5.5 prepared by using Mc Ilvaine buffer solution. Its shelf life was 2.37 year and t1/2 was 15.66 year at room temperature. In the second part of the study the degradation products in acidic and alkaline pH at 100 °C were investigated. One of the acidic degradation product was separated by TLC and its structure was illuminated by spectroscopic methods such as UV, IR, NMR, Mass and it has been proved to be 2,6 -dimethyl-4- (3'-nitrophenyl) pyridine-3,4-dicarboxylic acid ethyl methyl ester. The effect of the different sterilization conditions on nitrendipine solutions at pH 5-7-9 also were investigated. It has been found that the steril filtration is the most suitable125 sterilization method for the nitrendipine solutions. In addition we investigated the stability of pure nitrendipine and its commercial tablet form in simulated gastric and intestinal media with or without enzyme. The degradation of nitrendipine in commercial tablet form is slower than pure nitrendipine in the same media.